Proteine haben auch im Gehirn lebenswichtige Aufgaben – sie steuern den Stoffwechsel, die Signalübertragung und den Energiehaushalt in den Zellen. Damit sie richtig funktionieren, müssen sie ständig abgebaut, erneuert oder chemisch modifiziert werden. Eine dieser Modifikationen, die Ubiquitylierung, dient dabei als eine Art molekulares Etikett: Sie markiert Proteine für den Abbau oder reguliert ihre Aktivität.

„Unsere Analysen haben gezeigt, dass sich mit dem Altern die Art und Weise, wie Proteine im Gehirn chemisch markiert werden, grundlegend verändert“, erklärt unter der  Dr. Alessandro Ori, ehemaliger Forschungsgruppenleiter am Fritz-Lipmann-Institut (FLI).  „Der Ubiquitylierungsprozess wirkt wie ein molekularer Schalter: Er bestimmt, ob ein Protein aktiv bleibt, seine Funktion ändert oder abgebaut wird. In alternden Gehirnen von Mäusen haben wir beobachtet, dass dieses fein abgestimmte System zunehmend aus dem Gleichgewicht gerät: Viele Markierungen sammeln sich an oder gehen sogar verloren, unabhängig davon, wie viel von einem bestimmten Protein überhaupt vorhanden ist.“

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Das „Recyclingsystem“ der Zelle verliert seine Leistungsfähigkeit

Mit zunehmendem Alter beginnt auch das interne „Recyclingsystem“ der Zelle zu schwächeln. Das Proteasom – eine molekulare Maschine, die für den Abbau beschädigter oder nicht mehr benötigter Proteine zuständig ist – verliert allmählich seine Leistungsfähigkeit. Infolgedessen sammeln sich vermehrt Proteine, die mit Ubiquitin zur Entsorgung markiert wurden, im Gehirn an – ein deutliches Zeichen dafür, dass die zelluläre Reinigungsmaschinerie nicht mehr richtig funktioniert. Die Forschenden fanden heraus, dass etwa ein Drittel der altersbedingten Veränderungen der Ubiquitylierung von Proteinen im Gehirn direkt mit diesem Rückgang der Proteasomaktivität in Verbindung gebracht werden kann.

„Unsere Daten zeigen, dass die verminderte Fähigkeit der Zellen, beschädigte Proteine vollständig zu beseitigen, ein zentraler Mechanismus des alternden Gehirns ist“, fassen Dr. Antonio Marino und Dr. Domenico Di Fraia, beide Erstautoren der Studie, zusammen. „Das empfindliche Gleichgewicht zwischen Proteinsynthese und -abbau verschiebt sich – ein typisches Merkmal der Zellalterung. Langfristig kann das auch die Funktion der Nervenzellen im Gehirn beeinträchtigen.“

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Die Ernährung als Modulator - ein Lichtblick

Die Forschenden untersuchten auch, ob die gefundenen Ubiquitylierungsmuster durch Ernährungsumstellungen beeinflusst werden können. Zu diesem Zweck erhielten ältere Mäuse vier Wochen lang eine moderate Ernährung (Kalorienrestriktion), bevor sie wieder auf eine normal Ernährung umgestellt wurden. Das Überraschende: Durch die kurzzeitige Ernährungsumstellung veränderte sich bei den Mäusen das Ubiquitylierungsmuster deutlich – bei einigen Proteinen sogar wieder in Richtung des früheren, jugendlichen Zustands.

„Unsere Ergebnisse verdeutlichen, dass auch im Alter die Ernährung noch einen wichtigen Einfluss auf molekulare Prozesse im Gehirn haben kann“, betont Dr. Ori. „Allerdings wirkt sich die Ernährung nicht auf alle Alterungsprozesse im Gehirn gleichermaßen aus: Einige werden verlangsamt, während andere sich kaum verändern oder sogar zunehmen.“

Die Studie liefert somit neue Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen der Gehirnalterung, teilt das FLI mit. Sie deutet darauf hin, dass die Ubiquitylierung ein sensitiver Biomarker für Alterungsprozesse ist – und möglicherweise ein Ansatzpunkt, um alterungsbedingte Schäden an Nervenzellen zu verlangsamen. Langfristig könnte die Erforschung dieser Prozesse dazu beitragen, den Zusammenhang zwischen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, der Ernährung und dem Proteinhaushalt besser zu verstehen.