Im Fokus des Forschungsteams stand die Protease PC1/3, ein zentrales Enzym des Körpers, das diverse inaktive Vorformen von Hormonen zu ihrer fertigen, aktiven Form umwandelt. Funktioniert dieses Enzym beim Menschen nicht richtig, führt dies zu schweren Hormonstörungen. Die Folgen sind unter anderem ein unkontrolliertes Hungergefühl und folglich starkes Übergewicht. „Bis jetzt ging man davon aus, dass diese Fehlregulation von einer mangelnden Aktivierung von Sättigungshormonen im Gehirn stammt“, erklärt Studienleiter Zeman-Meier. „Als wir jedoch PC1/3 gezielt im Gehirn von Mäusen ausschalteten, änderte sich das Körpergewicht der Tiere nicht maßgeblich“. Daraus schlossen die Forschenden, dass etwas anderes als eine Fehlfunktion im Gehirn für das Hungergefühl verantwortlich sein musste.

In einem nächsten Schritt prüften sie, ob das Übergewicht durch die Fehlaktivierung von anderen Hormonen stammen könnte. PC1/3 aktiviert unter anderem Insulin, einen wichtigen Faktor in der Regulation von Blutzucker und Fettstoffwechsel. „Es lag daher nahe, die Rolle der Insulinproduktion als Ursache für das Übergewicht zu prüfen“, so Zeman-Meier. Also schalteten die Forschenden bei Mäusen PC1/3 gezielt in den Insulin-produzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse aus. Die Tiere nahmen daraufhin deutlich mehr Kalorien zu sich, wurden in der Folge übergewichtig und diabetisch.

‍

Nicht Konsequenz, sondern Ursache

„Diese Ergebnisse sind auch interessant, weil PC1/3 in der Bauchspeicheldrüse von Patienten mit Prädiabetes reduziert ist“, sagt Prof. Dr. Marc Donath, Forschungsgruppenleiter und Letztautor der Studie. Dies deute darauf hin, dass fehlerhafte Insulin-Aktivierung nicht nur eine Konsequenz von, sondern auch eine Ursache für Übergewicht sein könnte. PC1/3 ist aber auch für die Gewichtsregulation bei gesunden Personen wichtig, betont Donath. So konnten die Forscher zeigen, dass die Genexpression von PC1/3 in der Bauchspeicheldrüse in der Allgemeinbevölkerung negativ mit dem Körpergewicht korreliert, dass also ausreichend PC1/3 ein gesundes Körpergewicht begünstigt.

Die Erkenntnis, dass ein Defekt in den Insulin-produzierenden Betazellen ein Auslöser für Übergewicht ist, eröffnet neue therapeutische Möglichkeiten. Vorstellbar wäre zum Beispiel, mit Medikamenten die Produktion von unreifen Insulinvorstufen zu reduzieren, und damit ein neues Instrument zur Bekämpfung von Übergewicht und Diabetes zu schaffen.