„Durch die Beschreibung der Zielzellen für duale Agonisten können wir besser verstehen, wie sie ihre Wirkung entfalten“, erklärt  David Hodson vom Radcliffe Department of Medicine an der Universität Oxford, Großbritannien. Auf Basis dieser Erkenntnisse ist es möglich, die Therapie gegen Diabetes und Adipositas weiter zu verbessern.

GLP1- und GIP-Rezeptoren kommen in der Bauchspeicheldrüse und im Gehirn vor. Sie sorgen dafür, dass nach einer Mahlzeit genug Insulin freigesetzt wird. Während die Wirkweise von Tirzepatid im Körper schon gut erforscht ist, war bisher unklar, welche spezifischen Zell- und Nerventypen genau durch das Medikament angesprochen werden. Hier hat das Forscherteam um Nachwuchsgruppenleiter Dr. Johannes Broichhagen vom Leibniz-FMP nun neue, entscheidende Erkenntnisse erlangt: In jahrelanger Arbeit ist es ihnen gelungen, neuartige fluoreszierende Marker mithilfe von Fluorophoren zu entwickeln (dual agonist LUXendins oder auch daLUXendins). Diese ermöglichen die Visualisierung und Analyse von GLP1R- als auch GIPR-Rezeptoren gleichzeitig in lebenden Zellen und Geweben und damit die Darstellung der Zielzellen von dualen Agonisten wie Tirzepatid.

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Entwicklung neuartiger fluoreszierender Marker (daLUXendins)

Übliche Methoden wie Antikörper reichen zum Nachweis nicht aus, weil sie teilweise nicht validiert sind, oder nicht mal gegen ein spezifisches Protein erhältlich sind. Außerdem liefern sie keine Antworten darauf, wie und wo Medikamente an der Bauchspeicheldrüse und im Gehirn wirken. „Uns interessiert vor allem die Dynamik der Peptide“, sagt Broichhagen. Durch Versuche mit daLUXendinen konnte gezeigt werden, dass die Marker am stärksten an Betazellen, aber auch an Alpha- und Deltazellen in der Bauchspeicheldrüse binden. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass Tirzepatid auch spezifische Hirnregionen und Nervenzellen erreicht, die für die Steuerung von Appetit und Stoffwechsel wichtig sind. Eine besonders interessante Entdeckung war die Markierung von Tanyzyten, speziellen Zellen im Gehirn, die den Stoffwechsel überwachen und Signale an Esszentren senden.

Durch superauflösende Mikroskopie konnte weiterhin gezeigt werden, dass daLUXendin660 verstärkt GLP1R- und GIPR-Cluster („Nanodomänen“) in Inselzellen markiert. Solche Bilder in „high definition“ weisen darauf hin, dass Synergien nicht nur durch summierte Signalwege, sondern durch räumlich organisierte Rezeptor-Cluster entstehen könnten.

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Grenzen der Studie und Ausblick auf zukünftige Forschung

Einschränkungen der Studie sind, dass die Marker und das Medikament Tirzepatid unterschiedliche Moleküle sind, und die Untersuchungen bisher hauptsächlich an Mausmodellen durchgeführt wurden. Weitere Forschungen sind notwendig, um die Ergebnisse auf den Menschen zu übertragen. Die Studie liefert also zum einen wichtige Erkenntnisse darüber, warum duale Agonisten so erfolgreich sind. Gleichzeitig wirft sie neue Fragen auf: Was passiert, wenn man den Zugang der Medikamente in das Gehirn verbessern würde? Und wie wirken neue Tripelagonisten mit zusätzlichem Glukagon-Anteil?