Die Mehrzahl der Alzheimer-Patienten hat typischerweise cerebrale Proteinaggregate – die Alzheimer-Plaques aus Beta-Amyloid sowie Alzheimer-Fibrillen (Fasern) aus Tau-Protein. Diese Ablagerungen bilden Angriffspunkte neuer Therapien, sei es mit Antikörpern oder „small molecules“. Zwei Antikörper sind bereits in USA auf dem Markt und zugelassen (Aducanumab, Lecanemab). „Die Wirkstoffe sind wirksam, aber bisher hatten wir noch nicht das Gefühl, dass sie echte ‚Gamechanger‘ im Bereich der Alzheimertherapie sind. Der Nutzen war oft nicht so hoch wie erhofft und die Nebenwirkungen mitunter beträchtlich“, erklärt DGN-Präsident Prof. Dr. med. Lars Timmermann (Gießen/Marburg).

Die Phase-III-Studie zu Donanemab zeigt hingegen eine hohe Effizienz dieses Antikörpers, der sich gegen Beta-Amyloid richtet. 1736 Patientinnen und Patienten im Alter von durchschnittlich 73 Jahren wurden randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 72 Wochen verblindet alle vier Wochen intravenös den Antikörper oder ein Placebo. Die Patienten waren im Frühstadium der Erkrankung, sie wiesen bei Einschluss in die Studie nur leichte klinische Alzheimersymptome (milde kognitive Einschränkungen) auf sowie bildgebend Beta-Amyloid-Ablagerungen und eine Tau-Pathologie (unterteilt in Gruppen: mild/medium und hoch). Die Amyloid-Pathologie wurde mittels 18F-Florbetapir13- oder 18F-Florbetaben14-Positronenemissionstomographie (PET), die Tau-Pathologie mittels 18F-Flortaucipir-PET erfasst. Der primäre Endpunkt war der Unterschied im Ergebnis auf der „integrated Alzheimer Disease Rating Scale“ (iADRS), eine Skala, die sich besonders für die Erfassung der Progression in frühen Demenzstadien eignet.

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„Amyloid-Plaques treiben Alzheimer an und sind damit ein klinisch effektives Therapietarget“

Im Ergebnis zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen: In der gesamten Studienpopulation hatte der Wert auf der iARDS in der mit Donanemab behandelten Gruppe in Woche 76 um 10,2 abgenommen, in der Placebogruppe um 13,1 (p<0,001). Betrachtete man nur die Patienten mit geringer und mittlerer Tau-Pathologie, war der Unterschied sogar noch etwas höher: Die Abnahme auf der Skala betrug 6,02 in der Verumgruppe und 9,27 unter Placebo. Somit konnte die Progression der Erkrankung um 35,1% verlangsamt werden.

Auch verschiedene sekundäre Endpunkte bestätigten den Therapievorteil: Die Amyloid-Plaques verringerten sich (87,0 Centiloide in der Donanemab-Gruppe gegenüber 0,67 in der Placebogruppe). Betrachtete man nur die Patienten mit zum Studieneinschluss geringer und mittlerer Tau-Pathologie, zeigte sich unter der Antikörper-Therapie ein deutlicher Rückgang der Amyloid-Plaques, während diese in der Placebogruppe zunahmen. Auf die Tau-Pathologie hatte die Therapie keinen Einfluss.

„Wir haben nun den Nachweis, dass die Amyloid-Plaques ein ‚driver‘ der Erkrankung und damit ein klinisch effektives Therapietarget sind und nicht nur ein ‚Begleitprodukt‘ der Alzheimer-Pathogenese. Die klinische Befundung der Patientinnen und Patienten und die Biomarkerbefunde stimmen überein“, erklärt Timmermann. „Eine weitere wichtige Erkenntnis ist, dass insbesondere Betroffene in frühen Erkrankungsstadien von der Therapie profitieren.“

„Wenn wir einen validen Frühtest haben, der sich auch für Massen-Screenings eignet, und eine Therapie, die in den Frühstadien hocheffektiv ist, kann das die Alzheimer-Therapie revolutionieren“, so der DGN-Präsident. Allerdings gibt er zu bedenken, dass auch andere Ursachen als Amyloid-Ablagerungen zur Krankheitsprogression beitragen können. „Die Alzheimer-Krankheit ist mit dieser Therapie noch nicht heilbar.“ Zudem sind auf dem Weg bis zur Zulassung noch viele Fragen zu klären. Unter anderem eine hohe Rate an Nebenwirkungen – z. B. gegenüber der Placebogruppe häufigere Todesfälle unter dem Antikörper oder auffällig häufigere zerebrale Mikrohämorrhagien (26,8% in der Verumgruppe vs. 12,5% in der Placebogruppe). Auch die zu erwartenden hohen Therapiekosten könnten eine weitere Limitation im klinischen Alltag sein, sagt DGN-Generalsekretär Prof. Dr. med. Peter Berlit (Essen), „angesichts der hohen und aufgrund des demographischen Wandels noch weiter ansteigenden Prävalenz stellt sich die Frage, wie und ob unser Gesundheitssystem einen flächendeckenden Einsatz finanzieren kann und will.“