Eine aktuelle Studie des Universitätsklinikums Freiburg zeigt, weshalb bestimmte kombinierte Immuntherapien bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Hautkrebs besonders gut helfen können. Die beiden untersuchten Immuncheckpoint-Therapien verhindern, dass der Tumor die Immunzellen abschaltet. Wie das Freiburger Forscherteam zeigte, spielt dabei der IL-21-Signalweg eine entscheidende Rolle, da er wesentliche Immunzellen stärker und gezielter aktiviert.
„Unsere Ergebnisse sind ein wichtiger Schritt, die Erfolge der Immuntherapie bei Schwarzem Hautkrebs zu verbessern und auf andere Krebsarten zu übertragen. Wir konnten zeigen, dass die Aktivierung des IL-21-Signalwegs entscheidend für den Erfolg der Kombinationstherapie ist“, sagt Prof. Dr. Dr. med. Bertram Bengsch, Leiter der Studie und Oberarzt an der Klinik für Innere Medizin II des Universitätsklinikums Freiburg. „Dieser Mechanismus trägt wesentlich dazu bei, dass Patientinnen und Patienten mit Hautkrebs unter der Kombitherapie eine stärkere Immunantwort entwickeln und damit bessere Überlebensraten erzielen“, sagt Bengsch, der auch Mitglied des Exzellenzclusters CIBSS – Centre for Integrative Biological Signalling Studies an der Universität Freiburg und des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung am Standort Freiburg ist.
Immunsystem brachte die Forschenden auf die richtige Spur
In der Studie wurde das Immunsystem von Patientinnen und Patienten untersucht, die mit fortgeschrittenem Melanom im Hauttumorzentrum des Universitätsklinikums Freiburg behandelt wurden. Die Betroffenen erhielten Medikamente aus der Gruppe der Immuncheckpoint-Hemmer: entweder als Monotherapie mit dem Wirkstoff Anti-PD-1 oder in eine Doppelimmuntherapie der Hemmstoffe Anti-CTLA-4 und Anti-PD-1. Das Forscherteam stellte fest, dass durch die Anti-CTLA-4-Therapie ein Signalweg in den Immunzellen verstärkt wurde, der durch den Botenstoff IL-21 hervorgerufen wird. Dadurch wurden erschöpfte Immun-CD8-T-Zellen so umprogrammiert, dass sie in die Bekämpfung des Tumors eingreifen konnten.
Kommunikation verschiedener Immunzelltypen Schlüssel zum Erfolg
„Spannend ist, dass hier ein indirekter Mechanismus vorliegt“, so Bengsch weiter. So werde durch die Anti-CTLA-4-Therapie das IL-21 von sogenannten Helfer-T-Zellen verstärkt produziert und könne so auf die CD8-T-Zellen wirken. Wird diese Kommunikation verhindert, zeigt sich kein Therapieeffekt mehr. Das wiesen die Forscherinnen und Forscher zusammen mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Robert Zeiser, Klinik für Innere Medizin I des Universitätsklinikums Freiburg, im Mausmodell nach.
Ergebnisse bieten neue Hoffnung bei Melanom
Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die Kombinationstherapie nicht nur eine quantitativ stärkere Immunantwort auslöst, sondern auch qualitativ zu einer Veränderung der Immunzellen führt. Diese Zellen entwickelten sich hin zu zytotoxischen Effektorzellen, die in der Lage sind, Tumorzellen effektiver zu bekämpfen. „Für Patientinnen un Patienten mit Doppelimmuntherapie bedeutet dies wahrscheinlich eine bessere Prognose und längeres Überleben“, so Bengsch.
Ausblick auf zukünftige Forschungen
Das Wissenschaftlerteam plant nun, die Rolle des IL-21-Signalwegs auch in anderen Krebsarten zu untersuchen. Langfristig könnten die Erkenntnisse zu neuen Kombinationstherapien führen, die noch effektivere Ergebnisse in der Immuntherapie erzielen. Weitere Studien sind notwendig, um die genauen Mechanismen weiter zu entschlüsseln und die Therapieansätze für verschiedene Krebsarten zu optimieren.
Pressemitteilung „Hautkrebs: Wirkweise von Kombi-Immuntherapie entschlüsselt“. Universitätsklinikum Freiburg, 19.12.2024 (https://www.uniklinik-freiburg.de/presse/pressemitteilungen/detailansicht/4401-hautkrebs-wirkweise-von-kombi-immuntherapie-entschluesselt.html).
Zhang Z et al.: Efficacy of CTLA-4 checkpoint therapy is dependent on IL-21 signaling to mediate cytotoxic reprogramming of PD-1+CD8+ T cells. Nat Immunol. 2024 Dec 19 (DOI 10.1038/s41590-024-02027-0).