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Lentivirale Vektoren

Neue Methode: Therapeutische Proteinapplikation mithilfe von Thrombozyten

17.5.2022

Ein Wissenschaftlerteam vom Paul-Ehrlich-Institut (PEI) und der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) hat ein Modell entwickelt, mit dem therapeutische Proteine mithilfe lentiviraler Vektoren gezielt durch Thrombozyten im Körper freigesetzt werden können. Sie hoffen, dass mit dieser neu entwickelten Technologie Thrombozyten als Transportvehikel für die Speicherung und gezielte Abgabe therapeutischer Proteine genutzt werden können, wodurch sich ein breites Spektrum neuer therapeutischer Anwendungen eröffnet.

Thrombozyten tragen in ihren Speichervesikeln (Granula) zahlreiche bioaktive Substanzen, die sie nach ihrer Aktivierung freisetzen, beispielsweise Wachstumsfaktoren oder Zytokine. Die Forscher haben sich mit dem Beladen von Thrombozyten mit therapeutischen Proteinen und ihrer gezielten Freisetzung befasst. Da die Proteinsortierung bei der Freisetzung in erster Linie in den Vorläuferzellen (Megakaryozyten, MK) der Thrombozyten stattfindet, vermutete das Forschungsteam, dass die Expression von transgenen Proteinen, die mit geeigneten Sortiersignalen in MK ausgestattet werden, die spezifische Beladung von Alpha-Granula (αG, die häufigsten Thrombozytenspeicherversikel) ermöglichen könnte. Die Speicherung in den αG macht es möglich, dass die Proteine solange dem Blutkreislauf verborgen bleiben, bis Thrombozyten aktiviert werden. Dies bewirkt, dass die Freisetzung nur an Orten stattfindet, wo die Substanzen benötigt werden. Hierdurch verringert sich potenziell die Immunogenität und auch die Toxizität sollte abnehmen. Mit dieser Strategie könnten, so die grundlegende Annahme, transgene bioaktive Substanzen in hohen Dosen lokal am gezielten Wirkort verabreicht werden, die nach systemischer Verabreichung möglicherweise nicht gut vertragen werden.

Mit zwei komplexen molekularbiologischen Strategien hat die Arbeitsgruppe lentivirale Vektoren (Lentiviren werden als virale Vektoren eingesetzt, um gezielt Gene in Zielzellen zu schleusen und dort zu exprimieren) für die Expression in Megakaryozyten entwickelt, die für transgene Proteine mit spezifischen αG-Sortiersignalen kodieren. Sie konnten den gezielten Transfer bestimmter Proteine in die Alpha-Granula von in vitro differenzierten Thrombozyten-Vorläuferzellen von Mensch und Maus sowie in vivo in Thrombozyten der Maus vermitteln. Darüber hinaus gelang es, ein wichtiges Zytokin, das Interferon-alpha (IFNα), als potenziell antivirales Zytokin erfolgreich in vivo in Thrombozyten der Maus zu speichern. Nach der Thrombozytenaktivierung wurde das Zytokin wie gewünscht freigesetzt und die Virusreplikation in vitro gehemmt. Diese neu entwickelten Vektoren eröffnen eine Reihe neuer Anwendungsmöglichkeiten für die Zelltherapie, indem sie Thrombozyten als Träger für therapeutische Proteine nutzbar machen.

Pressemitteilung Paul-Ehrlich-Institut (PEI), Februar 2022
Woods VMA et al., Mol Ther Nucleic Acids 2022 Jan 3; 27: 774‒786, DOI 10.1016/j.omtn.2021.12.038, PMID 35116189

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