Der B-Zell-Antigenrezeptor (BCR) besteht aus einem membrangebundenen Immunglobulin (Klasse M, D, G, E oder A) zur Antigenerkennung und zwei kleineren Proteinen, den Ig-alpha- und Ig-beta-Heterodimeren (Igα/β). Diese kleineren Untereinheiten geben Signale in das Innere der Zelle weiter, sobald der B-Zell-Rezeptor einen Krankheitserreger erkennt. „Wie genau diese Signaluntereinheiten mit dem Immunglobulin verbunden sind, war bisher nicht bekannt,“ sagt Prof. Dr. Michael Reth von der Fakultät für Biologie an der Universität Freiburg, der schon seit vielen Jahren an dem Rezeptor forscht und seine Signaluntereinheiten ursprünglich entdeckt hatte. Er hat die Studie gemeinsam mit der Strukturbiologin Prof. Dr. Hao Wu von der Harvard Medical School geleitet. „Lange gab es keine technischen Möglichkeiten, die genaue Struktur von Membranproteinen zu untersuchen. Mit der Kryo-Elektronenmikroskopie konnten wir nun ein hochauflösendes Bild des B-Zell-Rezeptors erstellen“, so Reth.

Mit diesem Verfahren wird die zu untersuchende Probe sehr schnell auf -183° C heruntergekühlt. Dadurch ist die natürliche Bewegung der Moleküle reduziert und es bilden sich keine Eiskristalle, die die Proteinstruktur zerstören. So lassen sich Auflösungen erreichen, die um ein Vielfaches höher sind als bei anderen elektronenmikroskopischen Methoden. In ihrer aktuellen Studie erreichten die Forschenden eine Auflösung von 3,3 Ångström, was der Breite von nur wenigen Atomen entspricht. Dafür kombinierten sie hunderttausende Aufnahmen des gesamten Rezeptors mit denen einer verkürzten Version, der zwei flexible Regionen fehlten. Auf Grundlage dieser Daten konnte die komplette dreidimensionale Struktur des B-Zell-Rezeptors berechnet werden.

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Interaktion mit anderen Oberflächen-Molekülen

Besonders auffällig an der dreidimensionalen Struktur ist, dass der symmetrische membrangebundene Antikörper nur auf einer Seite an Igα und Igβ bindet und somit einen asymmetrischen Komplex bildet. Diese Asymmetrie ähnelt der des T-Zell-Rezeptors, dessen Struktur im Jahr 2019 erstmalig entschlüsselt wurde. „Es ist erstaunlich, dass beide Antigenrezeptor-Typen asymmetrische Komplexe bilden,“ erklärt Reth. „Wir schließen daraus, dass die jetzt aufgeklärte Struktur Teil eines größeren Rezeptorkomplexes ist, und noch mit weiteren Molekülen auf der B-Zell-Oberfläche interagiert“.

Die jetzt veröffentlichte Molekülstruktur liefert noch mehr Hinweise, die für Interaktionen mit weiteren Molekülen sprechen: Sie zeigt, dass die Außenseite des B-Zell-Rezeptors konservierte Aminosäuren enthält. Das sind Aminosäuren, die sich im Lauf der Evolution kaum verändern und daher in unterschiedlichen Lebewesen in deren Antigenrezeptoren identisch sind. „Das Vorhandensein von konservierten Aminosäuren, die nach außen gerichtet sind, spricht für weitere Bindungspartner des IgM-B-Zell-Rezeptors“, so Reth. „Das bedeutet, wir kennen bisher nur einen Teil der Maschine – und wollen nun die weiteren Bausteine identifizieren und herausfinden, wie sie die Signalwirkung des Rezeptors beeinflussen“.

Diese anderen Bausteine könnten erklären, wie der Rezeptor im Normalfall ruhig gehalten und nur dann aktiviert wird, wenn er an ein Antigen bindet. „Das wird eine der nächsten großen Aufgaben bei der Erforschung der adaptiven Immunität sein“, fasst Reth zusammen. „Ein besseres Verständnis der B-Zell-Aktivierung könnte auch dabei helfen, die Entwicklung von Impfstoffen noch weiter zu verbessern oder die Bildung von Lymphomen zu verstehen, bei denen der B-Zell-Rezeptor unkontrolliert aktiviert ist“.