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Erkrankungen des Gehirns

Ursache der spinozerebellären Ataxie (Typ 3) identifiziert

22.11.2021

Einem Tübinger Forschungsteam des Instituts für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik ist es gelungen, die Bedeutung spezieller Zuckersignale im Körper zu entschlüsseln. Die Wissenschaftler konnten damit auch neue Ansätze zur Therapie von Hirnerkrankungen erforschen.

Im Zentrum ihrer Arbeit stand die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3, Machado-Joseph Disease), eine bislang unheilbare neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Mutation im Ataxin-3-Protein verursacht wird, das toxisch wird und zu Kleinhirndegeneration und motorischen Beeinträchtigungen führt. Dafür sind Störungen der Proteinmodifikation O-GlcNAcylierung, katalysiert durch das Enzym O-GlcNAc Transferase (OGT), verantwortlich, wie die Analyse von SCA3-Zellen und Tiermodellen jetzt gezeigt hat. Dabei treten veränderte OGT-Spiegel auf, wobei dieses Enzym ein Substrat von Ataxin-3 ist. Das Targeting von OGT reduzierte die Ataxin-3-Toxizität und verbesserte den motorischen Phänotyp eines SCA3-Tiermodells. Das physiologische Zusammenspiel zwischen Ataxin-3 und OGT zeigt, dass OGT ein potenzielles therapeutisches Ziel bei dieser tödlichen Erkrankung sein kann.

Dr. Thorsten Schmidt vom Institut für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik des Universitätsklinikums Tübingen, Leiter der Studie, erklärt: „Wir konnten nachweisen, dass Zuckersignale in direktem Zusammenhang mit Erkrankungsprozessen im Gehirn stehen, indem wir das dafür verantwortliche Enzym im Körper direkt beeinflussten.“ Dieses Enzym ‒ O-GlcNAc Transferase ‒ spielt bei Hirnerkrankungen eine wichtige Rolle: Wird seine Aktivität vermindert, reduzieren sich auch die Krankheitsfolgen. Aufgrund dieser Ergebnisse könnte das OGT ein wichtiger Ansatzpunkt bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen wie Parkinson oder Alzheimer darstellen. „Diese Zuckersignale können tatsächlich als ‚bittersüß‘ bezeichnet werden“, so Schmidt. „Im Prinzip sind unsere Nervenzellen dringend auf dieses Enzym angewiesen, doch zu viel davon scheint Erkrankungen des Gehirns zu begünstigen.“ Inwieweit die individuelle Ernährung oder geeignete Wirkstoffe diese Zuckersignale und damit auch Hirnerkrankungen beeinflussen können, wird nun in weiteren Studien untersucht.

Pressemitteilung Universitätsklinikum Tübingen, November 2021

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