Die Forschenden isolierten Keimzentrums-B-Zellen aus arteriellen tertiären lymphoiden Organen, sogenannten ATLOs, die sich bei chronischer Entzündung in atherosklerotisch veränderten Gefäßabschnitten bilden, sowie aus renalen Lymphknoten von Wildtyp- und Apoe-defizienten Mäusen. Aus gepaarten schweren und leichten Ketten der B-Zell-Rezeptoren klonierten sie 60 Antikörper und untersuchten deren Reaktivität gegenüber Gefäßwand und Plaque.

Ein aus ATLO-Keimzentren stammender Antikörper, „A6“ genannt, band mit hoher Affinität an das körpereigene Kernprotein Histon 2B. Sowohl die Immunisierung Apoe-defizienter Mäuse mit rekombinantem Histon 2B als auch der Transfer von A6 verstärkten die Plaquebildung signifikant; Blutlipide und Körpergewicht wurden dadurch nicht verändert. Damit identifizierten die Autoren erstmals ein endogenes hochaffines Autoantikörper-Autoantigen-Paar mit experimentell nachgewiesener Pathogenität in einem Atherosklerosemodell.

Auch beim Menschen fanden sich Hinweise auf eine mögliche Relevanz. In einer Querschnittsstudie mit 495 Personen im Alter von 30 bis 70 Jahren aus einem Vorsorgeprogramm in Guangzhou lagen bei 418 Teilnehmenden auswertbare Thorax-CT-Untersuchungen vor. Höhere Anti-Histon-2B-Titer waren unabhängig mit dem Vorliegen einer thorakalen Aortenverkalkung assoziiert (p = 0,023), auch nach Adjustierung unter anderem für Alter, Geschlecht, LDL-Cholesterin, Blutdruck und HbA1c.

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Ergebnisse verlangen eine nüchteren Einordnung

„Dies zeigt erstmals, dass die Atherosklerose kritische Kriterien einer Autoimmunerkrankung erfüllt“, sagt Prof. Dr. med. Andreas Habenicht vom Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten des LMU Klinikums München. Die Ergebnisse sind konzeptionell bemerkenswert, verlangen aber eine nüchterne Einordnung. Der kausale Nachweis der Pathogenität stützt sich auf Mausmodelle, die die humane Atherosklerose nur teilweise abbilden. In der Humankohorte wurde zudem keine klinische kardiovaskuläre Erkrankung untersucht, sondern das Vorliegen einer thorakalen Aortenverkalkung im CT als bildgebender Marker. Die Studie war weder auf Geschlechterunterschiede noch auf Interaktionsanalysen ausgelegt; die Autoren und Autorinnen weisen selbst auf eine kontraintuitive negative Assoziation zwischen systolischem Blutdruck und Aortenverkalkung im vollständig adjustierten Modell hin.

Histon 2B ist zudem kein atherosklerose-spezifisches Antigen. Es ist unter anderem vom systemischen Lupus erythematodes und anderen Autoimmunerkrankungen bekannt; A6 reagierte experimentell auch mit stark entzündetem Kolongewebe. Neu ist daher nicht Histon 2B als Autoantigen an sich, sondern die Identifikation eines aus ATLOs hervorgegangenen, hochaffinen und im Mausmodell pathogenen Antikörpers gegen dieses Antigen.

Für die Praxis ergeben sich daraus – vorerst – keine unmittelbaren diagnostischen oder therapeutischen Konsequenzen. Anti-Histon-2B-Titer sind bislang kein etablierter Risikomarker, und die klassischen Präventionsansätze bleiben unverändert maßgeblich. Perspektivisch eröffnen die Befunde jedoch die Möglichkeit, eine humorale Autoimmunkomponente stärker in die Atheroskleroseforschung einzubeziehen. Die Autoren selbst sehen ihre Daten als Ausgangspunkt für H2B-spezifische therapeutische Strategien zur Senkung pathogener Autoantikörpertiter. Bis dahin ist der Weg weit: Die Arbeit liefert zunächst einen wichtigen mechanistischen Baustein für ein Verständnis der Atherosklerose, das die etablierte Rolle von Lipidstoffwechsel und Entzündung um eine mögliche pathogene B-Zell-Autoimmunität erweitert. rb