Die Entwicklung therapeutischer Krebsimpfstoffe erlebt derzeit eine Renaissance, insbesondere im Kontext solider Tumoren wie des malignen Melanoms. Während Checkpoint-Inhibitoren (CPI) die Behandlung fortgeschrittener Erkrankungen revolutioniert haben, bleibt die Resistenz gegenüber PD-1/PD-L1-Blockade ein zentrales klinisches Problem. Neue Strategien zielen daher darauf ab, die Tumorimmunität durch Vakzine zu reaktivieren oder zu verstärken.
Ein Beispiel ist mRNA-4359, eine lipidverkapselte, mRNA-basierte Immuntherapie, die Epitope von PD-L1 und IDO1 kodiert. Diese Antigene sind Schlüsselkomponenten tumorinduzierter Immunsuppression. In einer Phase-I/II-Studie wurde mRNA-4359 in Kombination mit Pembrolizumab bei Erkrankten mit CPI-resistentem/refraktärem Melanom untersucht. Die Vakzine soll T-Zell-Antworten gegen sowohl Tumorzellen als auch immunsuppressive Zellpopulationen induzieren und so das Tumormikromilieu rebalancieren.
Die Sicherheitsdaten zeigen ein günstiges Profil: Nebenwirkungen waren überwiegend Grad 1/2, meist lokale Reaktionen und vorübergehende systemische Symptome wie Pyrexie oder Fatigue. Schwere therapiebedingte Ereignisse (Grad ≥ 3) oder dosislimitierende Toxizitäten traten nicht auf.
Insgesamt zeigten 24 % der behandelten Patienten und Patientinnen ein objektives Ansprechen (ORR 95%-KI 9–45 %). Besonders bemerkenswert war die Ansprechrate von 67 % in der PD-L1-positiven Subgruppe, während keine Antworten bei PD-L1-negativen Tumoren beobachtet wurden. Die mediane Ansprechdauer war zum Zeitpunkt der Analyse nicht erreicht, was auf eine anhaltende Wirksamkeit hinweist. Translational bestätigten ELISpot-Analysen die Induktion antigener T-Zell-Reaktionen gegen PD-L1- und IDO1-Epitope sowie das Auftreten neuartiger TCR-Klone, die den immunologischen Mechanismus der Vakzine stützen.
Ein paralleles Konzept verfolgt der peptidbasierte, personalisierte Impfstoff EVX-01. Hierbei werden patientenspezifische Neoantigene mittels DNA/RNA-Sequenzierung identifiziert und als Peptid-Vakzine in Kombination mit Pembrolizumab appliziert. In einer Phase-II-Studie bei therapienaiven Melanompatientinnen und -patienten betrug die ORR 75 %, einschließlich vollständiger Remissionen, bei exzellenter Verträglichkeit. Impfstoffinduzierte T-Zell-Antworten waren bei 81 % der Patienten und Patientinnen nachweisbar und über 2 Jahre stabil.
Beide Ansätze verdeutlichen das Potenzial vakzinebasierter Immunstrategien in der Onkologie: durch gezielte Antigeninduktion und Kombination mit Checkpoint-Blockade kann die zelluläre Immunität gegen Tumoren verstärkt und möglicherweise Resistenzen überwunden werden. Zukünftige Forschung muss jedoch klären, inwieweit periphere T-Zell-Antworten mit intratumoraler Aktivität korrelieren.
Mini oral session; Investigational Immunotherapy
