Experimentelle Untersuchungen eröffnen neue Perspektiven für die Tuberkulosetherapie, gerade bei Infektionen mit multiresistenten Erregern. Amorphe Nanopartikel mit hohem Gehalt an Bedaquilin und dem Benzothiazinon BTZ-043 gelangten inhalativ weit besser in Granulome in der Lunge als konventionelle Antibiotika-Gemische.
Unzureichende Antibiotikakonzentrationen am Wirkort und Probleme mit der Compliance, etwa aufgrund der Leber- und Neurotoxizität herkömmlicher Antibiotika gegen Tuberkulose (TB), tragen zur weltweiten Zunahme multiresistenter Stämme von Mycobacterium tuberculosis bei. Das macht es dringend notwendig, neue Wirkstoffe und Applikationswege zu erforschen, die die erforderlichen Konzentrationen am Wirkort erzielen und zugleich möglichst wenige systemische Nebenwirkungen hervorrufen.
Wissenschaftler aus Deutschland, Österreich und Belgien vermelden nun Erfolge mit der Inhalation von mit Bedaquilin (BDQ) und BTZ-043 (1,3-Benzothiazin-4-one 043) bestückten amorphen Nanopartikeln, die sie in vitro und am Mausmodell getestet haben. Mit den von den Forschern entwickelten Nanopartikeln gelang es, problematische physikochemische Eigenschaften der verwendeten Substanzen – die schlechte Wasserlöslichkeit beider, die hohe Metabolisierung und damit geringe Bioverfügbarkeit von BTZ-043 und die hohe, Nebenwirkungen begünstigende Lipophilie von BDQ – auszugleichen. Die im Durchschnitt 60 ± 13 und 62 ± 14 nm großen BDQ- und BTZ-043-Partikel konnten zu 69 % bzw. > 99 % hoch dosiert mit 4,1 mg/ml bzw. 4,2 mg/ml des jeweiligen Wirkstoffs beladen werden und blieben über mehrere Wochen stabil. Arzneimittelträgersubstanzen wurden kaum benötigt, wesentlicher Zusatzbestandteil war Surfactant.
Wenige Partikel jenseits der Zielgewebe
Im Vergleich zur Inhalation einfacher Mischungen aus in Dimethylformamid (DMF) gelöstem Bedaquilin und in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöstem BTZ-043 war die Nanopartikelformulierung in vitro und in vivo um 50 % wirksamer. In-vitro-Untersuchungen mit Makrophagen, die mit Mycobacterium tuberculosis infiziert waren, zeigten, dass diese vorab mit fluoreszierendem Lumogen-Rot markierten Nanopartikel die verschiedenen biologischen Barrieren zu überwinden vermochten und die intrazellulären Bakterien erreichten. In vivo konnten in der Lunge und dort besonders in den Granulomen hohe Partikelmengen nachgewiesen werden. In anderen Geweben waren es hingegen nur wenige – ein Vorteil im Hinblick auf potenzielle systemische Nebenwirkungen.
Die Autoren sehen in der neuen Formulierung eine Chance, die Tuberkulosebehandlung zu verbessern. Beide Substanzen zeigen eine gute Wirksamkeit gegen multiresistente Tuberkulose-Erreger. Bedaquilin, das in oraler Formulierung bereits zugelassen ist, blockiert die Protonenpumpe der mykobakteriellen Adenosintriphosphat(ATP)-Synthetase. BTZ-043, das derzeit klinisch erforscht wird, tötet die Mykobakterien ebenfalls durch Hemmung eines wichtigen Enzyms.
Rudolph D et al., ACS Nano 2023; 17: 9478–86
