Für Menschen mit Hämophilie wird der Ersatz der fehlenden Gerinnungsfaktoren mit aus Plasma gewonnenen oder rekombinanten Faktoren empfohlen. Bei Hämophilie B fehlt der Faktor IX. Zur optimalen Behandlung von Kindern mit schwerer Hämophilie B (FIX-Aktivität <1%) sollte laut World Federation of Hemophilia (WFH) der Beginn einer Prophylaxe mit FIX im Alter unter 3 Jahren vor der ersten Gelenkblutung erfolgen [1]. Bei jüngeren Kindern ist eine häufige Injektion jedoch oft schwierig. rFIX-Produkte mit verlängerter Halbwertszeit (EHL) stellen hier eine gute Option dar, weil sie seltener injiziert werden und dabei zu einer anhaltend höheren FIX-Aktivität als rFIX-Standardprodukte führen [2,3]. Aufgrund der erweiterten Zulassung steht nun mit Nonacog beta pegol ein einmal wöchentlich zu verabreichender rFIX mit verlängerter Halbwertszeit zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen bei Hämophilie B zur Verfügung, der ohne Altersbegrenzung eingesetzt werden kann. Studien bestätigten die

Wirksamkeit und Sicherheit bei vorbehandelten als auch bei nicht vorbehandelten Kindern mit dieser seltenen angeborenen Blutgerinnungsstörung zwischen 0 und 12 Jahren [4-6].

Ergebnisse der Phase-III-Studien paradigm 5 und paradigm 6

Die pädiatrische Zulassung basiert auf den Ergebnissen der beiden multinationalen, einarmigen, nicht kontrollierten, open-label Phase-III-Studien paradigm 5 und paradigm 6, die die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern mit mittelschwerer bis schwerer Hämophilie B (FIX-Aktivität ≤2%) gezeigt haben: paradigm 5 – bestehend aus der 52-Wochen-Hauptphase und der daran anschließenden Extensionsphase – untersuchte mit anderen FIX-Produkten vorbehandelte Kinder ≤12 Jahren [4,5] und paradigm 6 nicht oder nur minimal vorbehandelte Kinder ≤6 Jahren [6].

In beiden Studien erhielten die Kinder einmal wöchentlich die empfohlene Dosierung von 40IE/kg Körpergewicht zur Blutungsprophylaxe; in paradigm 6 war zudem eine individualisierte Dosierung zur Präprophylaxe möglich.

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Effektive Blutungsprophylaxe bei vorbehandelten Kindern

Von den 25 zu Studienbeginn in paradigm 5 eingeschlossenen Patienten vollendeten 24 die 52-Wochen-Phase: 11 Kinder von 0 bis 6 Jahren und 13 Kinder von 7 bis 12 Jahren. Zum Zeitpunkt der 5-Jahres-Follow-up-Analyse befanden sich noch 17 Patienten in der Extensionsstudie. Die 5-Jahres-Analyse umfasste 116,44 Patientenjahre und 6194 Expositionstage (ED). Die mediane Anzahl der Injektionen zur Prophylaxe lag bei 279. Keines der Kinder entwickelte Hemmkörper gegen FIX oder Anti-PEG-Antikörper.

Es zeigte sich, dass Nonacog beta pegol eine effektive Prophylaxe bieten konnte: 20% der Kinder blieben komplett blutungsfrei, bei 40% kam es zu keinerlei Gelenkblutungen und bei

64% zu keinen Spontanblutungen. Die mediane annualisierte Gesamtblutungsrate (ABR) lag in der 5-Jahres-Analyse bei 0,68. Unter der Prophylaxe mit dem rekombinanten Faktor IX wurden hohe mittlere FIX-Talspiegel erreicht: 19,2% bei Kindern von 7 bis ≤12 Jahren sowie 16,6% bei Kindern ≤6 Jahren. Der Wirkstoff erwies sich zudem als verlässlich bei der Blutungskontrolle: Bei 88,7% der Blutungen führte er zu einer erfolgreichen – also „ausgezeichneten“ oder „guten“ – Hämostase. Die Mehrheit (93%) der Blutungen konnte mit ein oder zwei Injektionen behandelt werden.

Wirksamkeit auch bei nicht vorbehandelten Kindern

Die Studie paradigm 5 umfasst 4 Phasen: Nach dem Screening-Besuch (Phase 1) folgte die (Haupt-)Phase 2 (Dauer: 1–3 Jahre), in der die Kinder zunächst entweder eine einmal wöchentliche Prophylaxe mit Nonacog beta pegol erhielten, bis 50 ED erreicht waren, oder eine Präprophylaxe mit individualisierter Dosierung (bis zum Alter ≤24 Monaten oder 20 ED). Danach erfolgte eine wöchentliche Prophylaxe bis zum Erreichen von 50 ED. In Phase 3 erhielten die Kinder weitere 50 ED als Prophylaxe (bis 100 ED). In der anschließenden Phase 4 bekamen sie die Prophylaxe bis zum Studienende.

Bei der Zwischenanalyse (Data cut-off 31.08.2018) der Studie hatten 37 der 38 eingeschlossenen Kinder mit schwerer Hämophilie (FIX-Aktivität ≤2%) den Wirkstoff erhalten. Sie waren vor Studienbeginn unbehandelt oder hatten höchstens 3 ED mit einem FIX-Produkt bekommen. Ihr medianes Alter betrug 1,0 Jahre (0–4). In die Analyse flossen insgesamt 2833 ED – etwa 65 Patientenjahre – ein.

Nonacog beta pegol erwies sich in der Studie als effektiv: 67,9% (19/28) der Kinder in der Prophylaxe-Gruppe blieben blutungsfrei, 85,7% (24/28) der Kinder hatten keine Spontanblutungen. Die mediane Gesamt-ABR in der Prophylaxe-Gruppe war 0,0*. Auch in paradigm 6 zeigte sich der Wirkstoff verlässlich bei der Blutungskontrolle: Die Behandlung wurde bei 93,8% der Blutungen in der Gesamtpopulation und bei 93,3% in der Prophylaxe-Gruppe mit „ausgezeichnet“ oder „gut“ bewertet. In der Prophylaxe-Gruppe genügte bei 100% der Blutungsereignisse eine einzige Injektion für die Hämostase, in der Präprophylaxe-Gruppe war dies bei 81,8% der Fall. Die geschätzte mittlere FIX-Aktivität über die gesamte Studienzeit betrug 15,0% in der Prophylaxe-Gruppe.