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Pädiatrie

Hämatologie

Zulassungserweiterung für rekombinanten Faktor IX

4.9.2023

Der Wirkstoff Nonacog beta pegol, ein rekombinanter humaner Faktor IX, ist nun auch für die Prophylaxe und Behandlung von Blutungen bei Kindern unter 12 Jahren mit Hämophilie B zugelassen.

Für Menschen mit Hämophilie wird der Ersatz der fehlenden Gerinnungsfaktoren mit aus Plasma gewonnenen oder rekombinanten Faktoren empfohlen. Bei Hämophilie B fehlt der Faktor IX. Zur optimalen Behandlung von Kindern mit schwerer Hämophilie B (FIX-Aktivität <1%) sollte laut World Federation of Hemophilia (WFH) der Beginn einer Prophylaxe mit FIX im Alter unter 3 Jahren vor der ersten Gelenkblutung erfolgen [1]. Bei jüngeren Kindern ist eine häufige Injektion jedoch oft schwierig. rFIX-Produkte mit verlängerter Halbwertszeit (EHL) stellen hier eine gute Option dar, weil sie seltener injiziert werden und dabei zu einer anhaltend höheren FIX-Aktivität als rFIX-Standardprodukte führen [2,3]. Aufgrund der erweiterten Zulassung steht nun mit Nonacog beta pegol ein einmal wöchentlich zu verabreichender rFIX mit verlängerter Halbwertszeit zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen bei Hämophilie B zur Verfügung, der ohne Altersbegrenzung eingesetzt werden kann. Studien bestätigten die

Wirksamkeit und Sicherheit bei vorbehandelten als auch bei nicht vorbehandelten Kindern mit dieser seltenen angeborenen Blutgerinnungsstörung zwischen 0 und 12 Jahren [4-6].


Ergebnisse der Phase-III-Studien paradigm 5 und paradigm 6

Die pädiatrische Zulassung basiert auf den Ergebnissen der beiden multinationalen, einarmigen, nicht kontrollierten, open-label Phase-III-Studien paradigm 5 und paradigm 6, die die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern mit mittelschwerer bis schwerer Hämophilie B (FIX-Aktivität ≤2%) gezeigt haben: paradigm 5 – bestehend aus der 52-Wochen-Hauptphase und der daran anschließenden Extensionsphase – untersuchte mit anderen FIX-Produkten vorbehandelte Kinder ≤12 Jahren [4,5] und paradigm 6 nicht oder nur minimal vorbehandelte Kinder ≤6 Jahren [6].

In beiden Studien erhielten die Kinder einmal wöchentlich die empfohlene Dosierung von 40IE/kg Körpergewicht zur Blutungsprophylaxe; in paradigm 6 war zudem eine individualisierte Dosierung zur Präprophylaxe möglich.


Effektive Blutungsprophylaxe bei vorbehandelten Kindern

Von den 25 zu Studienbeginn in paradigm 5 eingeschlossenen Patienten vollendeten 24 die 52-Wochen-Phase: 11 Kinder von 0 bis 6 Jahren und 13 Kinder von 7 bis 12 Jahren. Zum Zeitpunkt der 5-Jahres-Follow-up-Analyse befanden sich noch 17 Patienten in der Extensionsstudie. Die 5-Jahres-Analyse umfasste 116,44 Patientenjahre und 6194 Expositionstage (ED). Die mediane Anzahl der Injektionen zur Prophylaxe lag bei 279. Keines der Kinder entwickelte Hemmkörper gegen FIX oder Anti-PEG-Antikörper.

Es zeigte sich, dass Nonacog beta pegol eine effektive Prophylaxe bieten konnte: 20% der Kinder blieben komplett blutungsfrei, bei 40% kam es zu keinerlei Gelenkblutungen und bei

64% zu keinen Spontanblutungen. Die mediane annualisierte Gesamtblutungsrate (ABR) lag in der 5-Jahres-Analyse bei 0,68. Unter der Prophylaxe mit dem rekombinanten Faktor IX wurden hohe mittlere FIX-Talspiegel erreicht: 19,2% bei Kindern von 7 bis ≤12 Jahren sowie 16,6% bei Kindern ≤6 Jahren. Der Wirkstoff erwies sich zudem als verlässlich bei der Blutungskontrolle: Bei 88,7% der Blutungen führte er zu einer erfolgreichen – also „ausgezeichneten“ oder „guten“ – Hämostase. Die Mehrheit (93%) der Blutungen konnte mit ein oder zwei Injektionen behandelt werden.


Wirksamkeit auch bei nicht vorbehandelten Kindern

Die Studie paradigm 5 umfasst 4 Phasen: Nach dem Screening-Besuch (Phase 1) folgte die (Haupt-)Phase 2 (Dauer: 1–3 Jahre), in der die Kinder zunächst entweder eine einmal wöchentliche Prophylaxe mit Nonacog beta pegol erhielten, bis 50 ED erreicht waren, oder eine Präprophylaxe mit individualisierter Dosierung (bis zum Alter ≤24 Monaten oder 20 ED). Danach erfolgte eine wöchentliche Prophylaxe bis zum Erreichen von 50 ED. In Phase 3 erhielten die Kinder weitere 50 ED als Prophylaxe (bis 100 ED). In der anschließenden Phase 4 bekamen sie die Prophylaxe bis zum Studienende.

Bei der Zwischenanalyse (Data cut-off 31.08.2018) der Studie hatten 37 der 38 eingeschlossenen Kinder mit schwerer Hämophilie (FIX-Aktivität ≤2%) den Wirkstoff erhalten. Sie waren vor Studienbeginn unbehandelt oder hatten höchstens 3 ED mit einem FIX-Produkt bekommen. Ihr medianes Alter betrug 1,0 Jahre (0–4). In die Analyse flossen insgesamt 2833 ED – etwa 65 Patientenjahre – ein.

Nonacog beta pegol erwies sich in der Studie als effektiv: 67,9% (19/28) der Kinder in der Prophylaxe-Gruppe blieben blutungsfrei, 85,7% (24/28) der Kinder hatten keine Spontanblutungen. Die mediane Gesamt-ABR in der Prophylaxe-Gruppe war 0,0*. Auch in paradigm 6 zeigte sich der Wirkstoff verlässlich bei der Blutungskontrolle: Die Behandlung wurde bei 93,8% der Blutungen in der Gesamtpopulation und bei 93,3% in der Prophylaxe-Gruppe mit „ausgezeichnet“ oder „gut“ bewertet. In der Prophylaxe-Gruppe genügte bei 100% der Blutungsereignisse eine einzige Injektion für die Hämostase, in der Präprophylaxe-Gruppe war dies bei 81,8% der Fall. Die geschätzte mittlere FIX-Aktivität über die gesamte Studienzeit betrug 15,0% in der Prophylaxe-Gruppe.

* Die modellierte mediane Gesamt-ABR betrug 0,31.
1 World Federation of Hemophilia (WFH). Guidelines for the management of hemophilia. https://guidelines.wfh.org/chapter/prophylaxis-in-hemophilia/ (Stand: 29.08.2023)
2 Mancuso ME, Santagostino E, J Clin Med 2017; 6: 39
3 Mahlangu JN, Ther Adv Hematol 2018; 9: 335‒46
4 Carcao M et al., J Thromb Haemost 2016; 14: 1521‒9
5 Carcao M et al., Thromb Haemost 2020; 120: 737‒46
6 Chan AK et al., Res Pract Thromb Haemost 2020; 4: 1101–13

Pressemitteilung „Refixia® bietet ab sofort auch Kindern mit Hämophilie B neue Behandlungsperspektiven von Anfang an“ (Novo Nordisk Pharma GmbH), August 2023

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