Ein Forschungsgebiet mit Zukunft: Es bestehen Assoziationen zwischen der Melanomprogression und einer Dysbiose im Haut- und Darmmikrobiom. Hoffnung geben die Ergebnisse mit fäkalem Mikrobiomtransfer plus Immuntherapie.
Innerhalb von 5 Jahren ist die Hautkrebsinzidenz weltweit angestiegen – immer assoziiert mit einer signifikanten Morbidität und Mortalität. Welche Rolle spielt das Hautmikrobiom bei der Tumorprogression? Was ist Ursache und was ist Wirkung? Im Fokus aktueller Studien stehen die aktinische Keratose, das Plattenepithelkarzinom und das Melanom.
In einer systematischen Recherche suchten Dermatologinnen und Dermatologen aus dem Singapore General Hospital mögliche mikrobiombasierte Biomarker bei Hautkrebs. Das Fazit aus 11 Beiträgen zu epithelialen Hauttumoren und 5 Arbeiten zu Melanomen: Im Vergleich zu gesunder Haut dominiert beim Plattenepithelkarzinom und der aktinischen Keratose das Bakterium Staphylococcus aureus, gleichzeitig gehen die Kommensalen zurück. Auch beim Melanom scheint sich das Mikrobiom von dem gesunder Haut zu unterscheiden [1].
Das kutane Mikrobiom als Biomarker?
Um tumorassoziierte Veränderungen weiter zu identifizieren, wurde das Hautmikrobiom beim Plattenepithelkarzinom und bei der aktinischen Keratose mit dem Mikrobiom gesunder Haut verglichen. Dazu bediente man sich der Shotgun-Metagenom-Analyse, mit der die DNA der Haut sequenziert werden kann, und zwar bis auf die Ebene von einzelnen Stämmen und ihren Stoffwechselwegen.
Auch hier das Resultat: Im Vergleich zu gesunder Haut reicherte sich beim Plattenepithelkarzinom S. aureus zu Lasten des Kommensalen Cutibacterium acnes an, was sich im Metagenom durch spezifische funktionelle Stoffwechselwege nachweisen ließ. Damit wurde deutlich, dass sich eine Dysbiose im Mikrobiom über die aktinische Keratose bis zum Plattenepithelkarzinom verfolgen lässt. Das Hautmikrobiom könnte also ein Biomarker für spezielle Tumorerkrankungen sein, schlussfolgern die Forschenden aus den USA, dem Vereinigten Königreich und Deutschland [2].
Schützt S. epidermidis gegen Hautkrebs?
Wenn es um die Zusammensetzung des Mikrobioms geht, spielen Alter, Geschlecht, Ethnie, Lebensstil, Ernährung sowie UV-Exposition eine Rolle. UV-Strahlen initiieren Hauttumoren, erzeugen aber auch Mechanismen, mit denen die Kommensalen auf UV-Licht reagieren („UV-Resistom“). So zeigt S. epidermidis bei Tumoren einen Schutzeffekt, Cutibacterium acnes kann die Apoptose bei Melanozyten induzieren. Abhängig vom Mikrobiom verläuft auch die Antwort auf Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI). So verbessert eine Bakteriotherapie nicht nur das Mikrobiom von Darm und Haut, sondern auch die Behandlungsergebnisse. Insbesondere beim Melanom erscheint das vielversprechend [3].
Unklar bleibt aber, ob das Melanom selbst das Darmmikrobiom verändert oder ob das veränderte Ökosystem im Darm karzinogen wirkt. Bestimmte pathogene Arten führen aber zu einer Resistenz gegenüber ICI. Auf der anderen Seite gibt es Spezies, die die Tumorantwort auf ICI unterstützen: Ruminococcus (darunter Faecalibacterium prausnitzii), Roseburia und Eubacterium, Bifidobacterium, Akkermansia sowie Prevotella und Alistipes [4].
Warum ist das so? Im Zuge der Bakteriotherapie bildet sich ein mikrobiologisches Umfeld, das die Tumorantwort fördert. Ebenso assoziiert mit einer ICI-Antwort sind Faserstoffe und kurzkettige Fettsäuren sowie Omega-3-Fettsäuren und das entzündungshemmende bakterielle Polysaccharid A. Das zeigten Beobachtungsstudien bei Melanomerkrankten. Eine Mikrobiommodulation im Zuge der ICI-Therapie könnte außerdem dabei helfen, die behandlungstypische Diarrhö zu kontrollieren. Möglicherweise mit Probiotika, die Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus und L. casei enthalten [5].
S. aureus fördert das Tumorzellwachstum
Ob die Mikrobiota zur Tumorgenese beitragen, untersuchten Forschende aus verschiedenen Einrichtungen in Graz, Duisburg, Essen und Düsseldorf. Dazu verglichen sie die Bakteriengemeinschaften von Exzisionsgewebe aus aktinischer Keratose, Plattenepithel- und Basalzellkarzinom. Es stellte sich heraus, dass die Bakteriengemeinschaften von aktinischer Keratose und Plattenepithelkarzinom ähnlich waren.
Im Plattenepithelkarzinom überwog das Hautpathogen S. aureus. Das war signifikant mit der Expression von β-Defensin 2 (hBD-2) assoziiert, das von den Epithelzellen zur Bakterienabwehr gebildet wird. Brachte man humane SCC-Zelllinien mit S. aureus in Kontakt, wurde die Expression von hBD-2 spezifisch induziert, ebenso die Proliferation des Tumors. Diese Daten deuten darauf hin, dass ein Übermaß an S. aureus auf der Haut das Zellwachstum beim Plattenepithelkarzinom fördert, und zwar über Modulation der Defensinexpression [6].
Mikrobiom und Tumorwachstum beim Melanom
Im experimentellen MeLiM-Modell wurde der Zusammenhang zwischen Dysbiose und Melanomwachstum unter die Lupe genommen. In einer Parallelanalyse der kutanen und fäkalen Mikrobiota derselben MeLiM-Schweine fand man eine signifikant unterschiedliche Diversität zwischen Melanomgewebe und gesunder Haut sowie zwischen dem fäkalem Mikrobiom von MeLiM und den Kontrollen. Das gesunde Hautmikrobiom bestand aus Lactobacillus, Clostridium sensu stricto 1 und Corynebacterium 1. Im Melanommikrobiom dominierten dagegen Fusobacterium, Trueperella, Staphylococcus, Streptococcus und Bacteroides. Die Stämme Bacteroides, Fusobacterium und Escherichia/Shigella waren mit der fäkalen Mikrobiota der MeLiM-Schweine assoziiert. Hier war das Mikrobiom durch Gene von Membrantransportwegen bestimmt, die die intestinale Permeabilität erhöhen und die Mukosabarriere verändern [7].
Entzündungsfördernde S.-aureus-Toxine
S. aureus ist also das Leitbakterium der aktinischen Keratose und des Plattenepithelkarzinoms. Einige Stämme bilden Stoffwechselprodukte, die die Entzündungsantwort der Haut verstärken sowie die Entwicklung des Karzinoms beeinflussen können. Das entzündungsfördernde Potenzial wurde in Forschungszentren in Australien und dem Vereinigten Königreich detaillierter untersucht. Dazu fügte man einen sterilen Kulturüberstand (Sekretom) von
S.-aureus-Stämmen aus aktinischer Keratose und Plattenepithelkarzinom humanen Keratinozyten zu. Einige induzierten eine Überexpression von Entzündungsmediatoren (IL-6, IL-8, TNF-α), die mit der Karzinogenese in der Haut assoziiert sind. Stämme, die in vitro stark proinflammatorisch wirkten, verursachten auch in vivo ausgeprägtere Hautentzündungen.
Charakterisierte man das Proteom in den Sekretomen, zeigte sich, dass spezifische Enzyme und zytolytische Toxine (Hämolysin, Modulin, Serinproteasen) mit einem proinflammatorischen Phänotyp von S. aureus assoziiert waren. Diese toxinbildenden
S.-aureus-Stämme können eine entzündungsfördernde Umgebung auf der Haut induzieren. Ob diese Proteine die Entwicklung eines Plattenepithelkarzinoms durch eine chronische Inflammation fördern, wird das Ziel zukünftiger Forschung sein [8].
Fäkaler Mikrobiomtransfer bei Therapieresistenz?
Immuncheckpoint-Inhibitoren haben die Ergebnisse für Patientinnen und Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und Melanom verbessert, jedoch entwickelt die Hälfte eine primäre Therapieresistenz. Dass der fäkale Mikrobiomtransfer (FMT) die Resistenz verringern könnte, berichten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in der Studie FMT-LUMINate. Darin wurde gesundes fäkales Spendermikrobiom plus Anti-PD-1 bei 20 Menschen mit NSCLC oder Anti-PD-1 plus Anti-CTLA-4 (dual ICI) bei 20 Melanompatientinnen und -patienten in der ersten Linie gegeben, und zwar einmalig oral vor Beginn der Therapie. Primärer Endpunkt war die objektive Responserate (ORR) bei NSCLC. Sekundäre Endpunkte waren ORR beim Melanom, Sicherheit sowie Ähnlichkeit des Mikrobioms von Spender und Empfänger.
Die Ergebnisse: Beim NSCLC war die objektive Responserate 80 % (16/20), beim Melanom 75 % (15/20). Beim NSCLC traten keine unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder höher auf, beim Melanom war das in 65 % der Fall (n = 13). Wie die Shotgun-Metagenom-Sequenzierung zeigte, wiesen die Responder eine ausgeprägte Mikrobiomzusammensetzung auf, die unabhängig von einer erworbenen Spender-Empfänger-Ähnlichkeit war. Die Responder verloren signifikant mehr Bakterienspezies (bezogen zum Ausgangswert) verglichen mit Non-Respondern, vor allem die Anaerobier Enterocloster citroniae, E. lavalensis und Clostridium innocuum.
Dieses Ergebnis wurde in 3 FMT-Onkologie-Studien reproduziert. Dazu erhielten Tumormäuse nach Antibiose den Stuhl von 2 Responder-Patienten (nach FMT), ebenso die nach dem Transfer verlorenen Bakterienstämme. Das hob den Antitumoreffekt der ICI auf. Die Ergebnisse bestätigten also die klinische Aktivität eines fäkalen Mikrobiomtransfers in Kombination mit ICI. Sie deuten auch darauf hin, dass es für den therapeutischen Nutzen der FMT wichtig ist, schädliche Taxa rechtzeitig zu eliminieren. So könnte sich ein günstiges immunmetabolisches Milieu mit einer Expansion von CD8+ Gedächtniszellen ausprägen, schreibt die Forschungsgruppe aus Kanada, Frankreich, Italien und den USA [9].
Mikrobiombasierte Strategien in der Tumorimmuntherapie
Auch in einem Review wird betont, wie bedeutsam das Darmmikrobiom für die Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren ist. So zeigte sich in 95 Studien (2015 –2025), dass Patientinnen und Patienten mit einer größeren mikrobiellen Diversität und einer Anreicherung von Akkermansia, Ruminococcus und Spezies, die kurzkettige Fettsäuren bilden, ein längeres progressionsfreies und gesamtes Überleben erfuhren, besonders bei Melanom und NSCLC.
Dagegen korrelierten Breitbandantibiotika (bis zu 30 Tage nach Beginn der ICI) und nicht zielgerichtete, freiverkäufliche Probiotika mit schlechteren Ergebnissen. Phase-I/II-Studien bei einem ICI-refraktären Melanom mit Mikrobiomtransplantation von Respondern erreichten dagegen objektive Responseraten von 20 – 40 %. Und Ernährungsinterventionen mit einem hohen Faserstoff- oder Pflanzenanteil verbesserten die CD8+-Tumorinfiltration. Schließlich korrelierte eine große mikrobielle Diversität mit einer verbesserten Antigenpräsentation, einer erhöhten T-Zell-Infiltration in den Tumor und einer verstärkten Zytokinbildung. Eine Dysbiose war dagegen mit Immunsuppression und primärer Resistenz verbunden [10].
Das kutane Mikrobiom spielt eine wichtige Rolle in der Hautgesundheit, schützt es doch vor Pathogenen. Ein solcher ist S. aureus, der das Mikrobiom bei der aktinischen Keratose und beim Plattenepithelkarzinom dominiert. Bei dermatologischen Tumorerkrankungen kann das Darmmikrobiom als Schalthebel der Immuntherapie betrachtet werden. Denn wie sich beim Melanom zeigte, erhöhen Immuncheckpoint-Inhibitoren kombiniert mit fäkalem Mikrobiomtransfer die Wirksamkeit der Behandlung. Patientinnen und Patienten mit einer größeren mikrobiellen Diversität und einer Anreicherung von Akkermansia, Ruminococcus und Bakterien, die kurzkettige Fettsäuren bilden, erfahren unter ICI-Therapie ein längeres progressionsfreies und gesamtes Überleben, besonders bei NSCLC und Melanom.
Diätetische Modulation, fäkaler Mikrobiomtransfer, Next-Generation-Probiotika, prädikative Analytik – das alles sind Methoden, die auf das Mikrobiom abzielen und die die Behandlung umwälzen könnten. Dabei sind synthetische, definierte mikrobielle Gemeinschaften, die die Vorteile des FMT ohne dessen Unwägbarkeiten replizieren, eine realistische Alternative, die aktuell erforscht wird [10].
Dann ist das Mikrobiom nicht nur ein selektiver Biomarker und therapeutisches Adjuvans, sondern definiert neu, wie das Immunsystem gegen Tumoren gewappnet werden kann. Unsichtbare mikrobielle Verbündete wandeln sich so zu mächtigen therapeutischen Partnern [10].
