Menschen mit Typ-2-Diabetes und Fettlebererkrankung können Ketonkörper als Energiequelle nur eingeschränkt nutzen. Eine aktuelle Studie hat ergeben: Die mitochondriale Verwertung der Ketone ist bei ihnen vermindert. Diese Erkenntnisse könnten Anstoß für modifizierte Therapiekonzepte oder die Wirkstoffforschung sein.
Ketonkörper (etwa Betahydroxybutyrat und Acetoacetat) sind zentrale Stoffwechselprodukte in Phasen geringer Verfügbarkeit von Glucose. Sie werden in der Leber aus Fettsäuren gebildet, etwa beim Fasten, bei kohlenhydratarmer Ernährung oder unter körperlicher Belastung, und dienen vor allem dem Herzmuskel, dem Gehirn, der Skelettmuskulatur und der Niere als Energiequelle. Physiologisch ermöglichen sie dem menschlichen Organismus, Fettreserven effizient zu mobilisieren und gleichzeitig den Bedarf an Glucose zu verringern.
Ketone dienen v. a. dem Herzmuskel, dem Gehirn, der Skelettmuskulatur und der Niere als Energiequelle.
Gerade beim Abnehmen und beim Management des Diabetes mellitus Typ 2 spielt dieser Stoffwechselweg eine wichtige Rolle. Besonders bei Strategien wie intermittierendem Fasten, ketogenen Ernährungsformen, körperlicher Aktivität und medikamentösen Ansätzen wird die Bildung und Nutzung von Ketonkörpern im gesunden Organismus gefördert. Umso bedeutsamer ist die neue Erkenntnis, dass dieser Stoffwechselweg bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD; Fettlebererkrankung) nur eingeschränkt funktioniert [1].
Mitochondrien als Engpass der Energieverwertung in den Zellen
Ein Blick auf die Details der Untersuchung: Forscherinnen und Forscher des Deutschen Diabetes-Zentrums (DDZ) in Düsseldorf, einem Partner des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD), sowie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) und des Universitätsklinikums Düsseldorf (UKD) haben systematisch untersucht, wie effizient Ketonkörper in verschiedenen Organen zur Energiegewinnung genutzt werden. Sie nutzten dafür die hochauflösende Respirometrie, ein Verfahren zur Beurteilung der Mitochondrienfunktion. Die Forscherinnen und Forscher analysierten zahlreiche Gewebeproben von übergewichtigen Menschen mit und ohne Diabetes mellitus Typ 2 beziehungsweise mit und ohne MASLD.
Sie konnten direkt messen, wie gut die Mitochondrien in den Zellen aus Ketonkörpern die universelle Energiewährung Adenosintriphosphat (ATP) erzeugen. Viele bisherige Studien erfassten nur die Konzentrationen von Ketonkörpern im Blut oder in Organen.
Typ-2-Diabetes oder Fettleber: eingeschränkte Nutzung der alternativen Energiequelle
Die Ergebnisse der Forscherinnen und Forscher: Sowohl bei Diabetes mellitus Typ 2 als auch bei MASLD erzeugen die Mitochondrien deutlich weniger Energie aus Ketonkörpern als bei gesunden Menschen. Im Herzmuskel und in Skelettmuskeln von Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie in der Leber von Menschen mit MASLD zeigte sich im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollgruppen eine eingeschränkte Nutzung dieser alternativen Energiequelle.
Auffällig ist, dass dieser Effekt ausgeprägter war als der allgemeine Rückgang der mitochondrialen Funktion, was darauf hindeutet, dass der Ketonkörper-Stoffwechsel bei Insulinresistenz besonders störanfällig ist.
Der Ketonkörper-Stoffwechsel ist bei Menschen mit Insulinresistenz womöglich besonders störanfällig.
Diese Ergebnisse deuten an, dass eine bloße Erhöhung des Ketonkörperspiegels unzureichend sein könnte. Denn um die Energieproduktion daraus zu verbessern, müssen die Mitochondrien der Menschen diese Substrate effizient verwerten können. Das war bei den untersuchten Proben der Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 und MASLD nicht der Fall. Dies könnte auch ein entscheidender Hinderungsgrund beim Abnehmen von Körpergewicht sein. Denn das Abnehmen setzt nicht nur den Abbau von Fetten voraus, sondern auch die effiziente energetische Nutzung der dabei entstehenden Stoffwechselprodukte.
Prof. Dr. med. univ. Michael Roden
Wissenschaftlicher Direktor und Sprecher des Vorstands des Deutschen Diabetes-Zentrums (DDZ), Direktor der Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Düsseldorf
Prof. Dr. med. Malte Kelm
Direktor der Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie am Universitätsklinikum Düsseldorf
Dr. Cesare Granata
Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Deutschen Diabetes-Zentrum sowie an der Monash University in Melbourne (Australien)
Dr. med. Elric Zweck
Gastwissenschaftler am DDZ, Forschungsgruppenleiter in der Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie am Universitätsklinikum Düsseldorf und der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Für Ärztinnen und Ärzte hat das Thema eine große Relevanz: Therapien, die auf erhöhte Ketonkörperspiegel im Stoffwechsel setzen, etwa intermittierendes Fasten oder Supplementierung, könnten womöglich bei insulinresistenten Stadien des Diabetes mellitus Typ 2 und der MASLD weniger effektiv sein.
Künftige Therapiekonzepte sollten stärker darauf ausgerichtet sein, die metabolische Flexibilität des Organismus wiederherzustellen. Dazu gehören strukturierte Bewegungsprogramme, die gezielt die mitochondriale Funktion verbessern, aber möglicherweise auch innovative pharmakologische Ansätze, um direkt in die gestörten Stoffwechselprozesse einzugreifen.
