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Onkologie

Tumortriggerfaktoren

Diabetes und Krebs – Welcher Zusammenhang besteht?

Prof. Dr. Matthias Blüher

30.8.2021

Diabetes mellitus wird mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert. Die Verknüpfung beider Erkrankungen schließt Mechanismen und Signalwege der Hyperinsulinämie, Inflammation und Adipokinwirkung sowie der Hyperglykämie ein. Die Therapie scheint einen Einfluss auf den Verlauf von Krebserkrankungen zu haben.

Von Diabetes und Krebs sind weltweit ca. 425 Millionen bzw. deutschlandweit 33 Millionen Menschen betroffen. Menschen mit Diabetes weisen ein höheres Krebsrisiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung auf, denn beide Erkrankungen haben bestimmte assoziierte Faktoren gemeinsam (Abb. 1). Epidemiologische Daten zeigen Zusammenhänge zwischen Diabetes mellitus Typ 2 und einem erhöhten Krebsrisiko sowie einer erhöhten Krebsmortalität, insbesondere für das Leber-, Pankreas-, Kolon-, Brust-, Endometrium- und Harnblasenkarzinom. Dabei steigt das Krebsrisiko, je schlechter die Blutzuckereinstellung bei Menschen mit Diabetes ist. Die Zusammenhänge zwischen Diabetes Typ 1 und Krebs sind weniger deutlich – vermutlich begründet in der geringeren Häufigkeit des Typ 1 im Vergleich zu Typ-2-Diabetes.

Bei den mit Typ 2 assoziierten Tumorentitäten gibt es Überschneidungen mit Krebsformen, die durch Adipositas oder Insulinresistenz getriggert werden. Wenngleich die biologischen Mechanismen, die den Zusammenhang zwischen Diabetes und Krebs erklären, noch nicht im Detail erforscht sind, werden die diabetesassoziierte Hyperinsulinämie, die übergewichtsassoziierte chronische Entzündung und die Hyperglykämie als wesentliche Tumortriggerfaktoren angenommen.

Insulin und IGF-1

Typ-2-Diabetes geht mit Insulinresistenz und erhöhter Insulinsekretion aus den pankreatischen Betazellen über einen langen Zeitraum einher. Die meisten Tumor­zellen exprimieren Insulinrezeptoren, sodass eine Hyperinsulinämie die Karzinogenese direkt über Stimulation der an Insulinrezeptoren gekoppelten Proliferations-Signalkaskaden fördern kann. Neben den direkten Effekten von Insulin auf Tumorzellen kann eine Hyperinsulinämie die Karzinogenese indirekt über den insulinähnlichen Wachstumsfaktor IGF-1 fördern. Denn Insulin reduziert die Bildung von IGF-Bindungsprotein-1 und erhöht folglich die Bioverfügbarkeit von IGF-1. Dieses hat potentere mitogene und apoptosehemmende Eigenschaften als Insulin und kann das Wachstum von Tumorzellen stimulieren.

Adipokine aus dem Fettgewebe

Gemeinsam mit Typ-2-Diabetes tritt häufig Übergewicht auf. Das Fettgewebe ist ein hochaktives endokrines Organ, das eine Vielzahl von bioaktiven Molekülen produziert, die als Adipokine bezeichnet werden. Veränderungen der Konzentrationen zirkulierender Adipokine wie Leptin, Adiponektin, Interleukin-6 (IL-6) und viele andere mehr werden häufig bei metabolischen und vaskulären Komplikationen der Adipositas gefunden. Die gestörte Regulation der Adipokinsekretion ist ein wichtiger Mechanismus, über den das Fettgewebe zur Entstehung und Verschlechterung von Insulinresistenz und metabolischen Erkrankungen beitragen kann. So sind bei adipösen und insulinresistenten Probanden die Plasmaspiegel von Adiponektin vermindert. Nach Gewichtsverlust kommt es dagegen zu einem Wiederanstieg dieses Adipokins. Stark übergewichtige Patienten weisen neben reduzierten Adiponektinspiegeln höhere Level von zirkulierendem Leptin auf. Leptin spielt eine onkogene Rolle, da es die Tumor­invasion und -migration, z. B. von Leberzellkarzinomzellen, fördert. Adiponektin hingegen hat das Potenzial, die onkogene Wirkung des Leptins zu hemmen. Folglich könnten erhöhte Leptin- und reduzierte Adiponektinspiegel zum gesteigerten Krebsrisiko bei adipösen Patienten und Patienten mit Diabetes Typ 2 beitragen. Die Hyposekretion des protektiven Adipokins Adiponektin und die Hypersekretion von Leptin sowie Resistin oder proinflammatorischen Zytokinen hängen somit ursächlich mit ­einer Tumorprogression zusammen.

Chronische Inflammation

Es gibt zunehmend Hinweise, dass es mit der Expansion des Fettgewebes bei der Mehrzahl der Patienten mit Adipositas zu einer Funktionsstörung desselben kommt. Diese Fehlfunktion gehört zu den primären Defekten bei Adipositas, die wahrscheinlich zur Entwicklung von Begleit- und Folgeerkrankungen beitragen. Die ektope Fettakkumulation zählt dabei ebenso zu den Folgen wie die Veränderungen der zellulären Zusammensetzung des Fettgewebes, die vermehrte Lipideinlagerung und Insulinresistenz der Adipozyten sowie die Sekretion eines diabetogenen, proinflammatorischen Adipokinmusters.

Die für Diabetes typischen Veränderungen, insbesondere unter den Bedingungen einer schlechten Blutzuckereinstellung, verursachen einen dauerhaften proinflammatorischen Zustand. Inflammatorische ­Zytokine, die von Fettgewebe produziert werden, z. B. IL-6, MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) oder Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1, können eine wichtige Rolle im Prozess der Karzinogenese, Krebsprogression oder bei einer schlechten Prognose spielen. Dieser chronische proinflammatorische Zustand reduziert die intrazelluläre antioxidative Kapazität und erhöht somit die Wahrscheinlichkeit der Bildung ­maligner Zellen. Tatsächlich generieren hohe Konzentrationen diverser freier Radikale und Oxidantien ­potente reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die die Zell-DNA durch direkte Oxidation beschädigen oder die DNA-Reparaturmechanismen beeinträchtigen.

Diabetes steht demzufolge mit einer erhöhten ROS-Produktion und größeren oxidativen Schäden an der DNA im Vergleich zu stoffwechselgesunden Menschen in Verbindung. Dies kann Mutationen in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen zur Folge haben und so die Tumorbildung initiieren.

Hyperglykämie und Lebensstilmodifikation

Die bei Diabetikern vorherrschende Hyperglykämie scheint die Proliferation und Metastasierung von Tumorzellen bei Diabetes Typ 2 zu fördern. Die erhöhte Glucoseaufnahme ist ein Kennzeichen von Krebszellen. Dieser gesteigerte Glucosemetabolismus bezieht sich auf den Warburg-Effekt, der den Anstieg der aeroben Glykolyse in Tumorzellen beschreibt. Demzufolge könnte mit der Hyperglykämie eine große Glucosequelle für diese Zellen bereitgestellt werden und zu deren rasanten Proliferation führen. Darüber hinaus triggern hohe Glucosespiegel verschiedene direkte und indirekte Mechanismen, die die Tumorzellproliferation, -migration und -invasion fördern. Weitere epidemiologische Studien sind jedoch notwendig, um die hyperglykämieassoziierten Zusammenhänge zwischen Diabetes und Krebs zu verstehen. Denn große randomisierte Studien zur intensiven glykämischen Kontrolle bei Diabetes Typ 2 ergaben kein vermindertes Krebsrisiko. Dennoch kommt der Kontrolle der Hyperglykämie bei Krebspatienten eine bedeutende Rolle zu, da die Hyperglykämie die Malignität von Krebszellen erhöhen und zu Arzneimittelresistenzen führen kann. Lebensstilmodifikationen sind folglich in jedem Fall ratsam, insbesondere bei chronisch entzündlichen Zuständen von Adipositas. Diabetespatienten sollte daher Gewichtsreduktion und körperliche Aktivität empfohlen werden, um der Insulinresistenz entgegenzuwirken und den Stoffwechsel zu verbessern. So gibt es klare Evidenz für eine vorbeugende Wirkung von körperlicher Aktivität bei Krebs. Dies trifft besonders auf Tumor­entitäten zu, die einen gesicherten epidemiologischen Zusammenhang mit Übergewicht vorweisen, wie Brust- oder Darmkrebs.

Durch Bewegung kommt es zu einer Zunahme von Muskelmasse und dem Abbau von Fettgewebe. Es resultiert ein allgemein verbesserter metabolischer und inflammatorischer Status, der zum Teil auf einer veränderten Leptinausschüttung aus dem Fettgewebe basiert.

Entscheidender als die Art der sportlichen Betätigung ist die regelmäßige Durchführung der Übungen.

Metformintherapie und Krebs

Zudem gibt es Zusammenhänge zwischen der Krebs­inzidenz und der Therapie mit Antidiabetika. So erhöht die Behandlung mit Metformin die Insulinsensitivität, reduziert die Hyperinsulinämie und senkt die Krebs­inzidenz bei Diabetespatienten (Abb. 2) im Vergleich zu Diabetikern, die mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen behandelt werden. Der positive Effekt von Metformin wurde in mehreren Studien bei Brust-, Pankreas-, ­Leber-, Kolon-, Ovarial- und Prostatakarzinomen beobachtet. Darüber hinaus war die Mortalität onkologischer Patienten unter einer Metforminbehandlung geringer im Vergleich zu anderen Diabetestherapien.

Fazit

Das Antidiabetikum Metformin senkt das Krebsrisiko, was zeigt, dass die Identifizierung von Schaltstellen bei Diabetes und Krebs zukünftig das Potenzial zu einer stoffwechsel­zentrierten Tumorprävention und -therapie bietet. Ein weiterer Ansatz bei der Prävention stoffwechselassoziierter Tumor­entitäten stellt die Eindämmung der chronischen ­Inflammation dar, die typischerweise mit Adipositas und Typ-2-Diabetes einhergeht. Letztendlich ist es bedeutsam, die möglichen Verknüpfungen zwischen Krebs und Diabetes weiter zu entschlüsseln, um neue Therapie­optionen für Diabetes- und Krebspatienten entwickeln zu können.

Der Autor

Prof. Dr. Matthias Blüher
Leiter der Adipositas Ambulanz für Erwachsene
Klinik und Poliklinik für Endokrinologie und Nephrologie
Medizinisches Forschungszentrum
04103 Leipzig

matthias.blueher@uniklinik-leipzig.de

Literatur beim Autor

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