Außer dem Namen hat das Uveamelanom, oder auch Aderhautmelanom genannt, mit dem kutanen Melanom allerdings nicht viel gemeinsam, so Prof. Dr. med. Dr. biol. hum. Markus Heppt (Erlangen), sondern es bestehen deutliche Unterschiede sowohl auf genetischer Ebene als auch beim Metastasierungsweg. Das Uveamelanom zeigt sehr häufig Mutationen in den Genen GNAQ oder GNA11 (< 80 % der Fälle), die den Signalweg der Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAP-Kinasen) aktivieren, während die typischen Mutationen des ­kutanen ­Melanoms (BRAF, NRAS) so gut wie nie vorkommen und fast schon als Ausschlussdiagnose für das Aderhautmelanom gelten. Die Metastasierung des ­kutanen Melanoms erfolgt in erster Linie in das zentrale Nervensystem, während beim Uveamelanom, das eine hohe Metastasierungstendenz zeigt (30–50 %, angängig vom genetischen Profil des ­Tumors), in > 90 % der Fälle die Leber ­befallen wird. Dementsprechend ist auch die Therapiestrategie anders als beim kutanen Melanom: ­Besonders wichtig sind hier die sog. lebergerichteten ablativen oder nicht ablativen Verfahren. Ein ablatives ­Verfahren wäre die ­chirurgische Entfernung der Metastase, ein nicht ablatives Verfahren wäre z. B. die selektive interne Radiotherapie (SIRT) oder die trans­arterielle Chemoembolisation (TACE), beide mit Zugang über die Arteria ­hepatica. Im Gegensatz zum kutanen Melanom bringt eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren beim Aderhautmelanom meist keinen Benefit, zusätzlich aber die üblichen Nebenwirkungen. Als Gründe für das schlechte Ansprechen werden eine geringe Mutationslast, ein immunsuppressives Mikromilieu der Leber und eine geringe Zahl ­infiltrierender T-Zellen diskutiert.

Ein relativ neuer Therapieansatz versucht deshalb, die Anzahl der T-Lymphozyten in den Tumor oder die Metastasen zu erhöhen. Tebentafusp, ein bispezifisches Fusionsprotein, ­verbindet T-Zellen über das Uveamelanom-spezifische Protein Glykoprotein 100 (GP100) direkt mit dem Tumor oder der Metastase. Es kommt zur Ausbildung einer immunologischen Synapse mit polyklonaler T-Zell-Aktivierung und letztlich zum Tod der malignen Zelle. In der randomisierten Zulassungsstudie konnte ein deutlicher Überlebensvorteil durch eine interventionelle Therapie mit Tebentafusp gezeigt werden. Allerdings ist die Therapie an einen ­bestimmten HLA(Human Leucocyte Antigen)-Status der Patienten und Patientinnen gebunden. Als Nebenwirkungen der intravenösen Therapie sind besonders kurzzeitige Lymphopenien, durch Übertritt der Lymphozyten aus dem Blut in die Leber, sowie Hepatotoxizität. Schwerwiegender ist das ­„Cytokine Release Syndrome (CRS)“ durch die reaktive Zytokinfreisetzung. Die Therapie ist deshalb zumindest am Anfang nur stationär möglich. Da GP100 auch in Melanozyten exprimiert ist, kann es weiterhin zu Vitiligo-artigen Depigmentierungen kommen.