Seit Monaten wird darüber berichtet, dass aussichtsreiche Totimpfstoff-Kandidaten gegen SARS-CoV-2 möglicherweise bald ihre Zulassung in Europa erhalten. Insbesondere Impfskeptiker warten darauf, um sich erstimpfen lassen zu können. Macht das Sinn? Ein erster Impfstoff erhielt derweil Ende 2021 die Zulassung.

Totimpfstoffe umfassen aktive Impfstoffe, die zwar Erregerbestandteile oder Erreger-Erbinformationsteile enthalten, aber keine vermehrungsfähigen, abgeschwächten Erreger darstellen. Gegen Viren gerichtete Totimpfstoffe können aus verschiedenen Komponenten aufgebaut sein. Sie können ganze, etwa durch Bestrahlung oder Chemikalien abgetötete, Erreger enthalten (Ganzkeim-Impfstoffe), einzelne Erregerbestandteile, z. B. Teile der Hülle oder andere antigene Strukturen (Subunit-, Komponenten-, Protein-Impfstoffe), oder virusähnliche Partikel (virus-like-particles, VLP) verkörpern. Auch mRNA-basierte sowie Vektor-basierte Impfstoffe gegen COVID-19 stellen Totimpfstoffe dar, da sie keine vermehrungsfähigen Erreger enthalten. Trotz der hohen Wirksamkeit und der Masse an Sicherheitsdaten aus der Erfahrung mit bereits allein in Deutschland verabreichten 148 010 358 COVID-19-Impf­dosen (Datenstand 29.12.2021) bestehen bei Impfskeptikern Bedenken gegen die neuartigen mRNA- und Vektor-basierten Impfstoffe. Die Hoffnung auf einen klassischen Ganzkeim-, Subunit- oder VLP-basierten Totimpfstoff ist daher groß.

Es wird argumentiert, dass diese klassischen Totimpfstoffe den Vorteil einer breiteren Immunantwort (insbesondere Ganzkeim-Impfstoffe) bieten und keine Erbinformation des Virus enthalten. Mit dieser Art von Impfstoffen gibt es bereits jahrzehntelange Erfahrungen. Jedoch ist die Anregung des Immunsystems zur Antikörperbildung und der zellulären Immunantworten oftmals schwächer, weshalb Adjuvanzien als Wirkverstärker zugesetzt werden (Abb.). Das Herstellungsverfahren dieser Impfstoffe ist ­zudem aufwendiger und eine Massenproduktion somit schwieriger als bei mRNA-Impfstoffen.
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Mehrere klassische Totimpfstoffe befinden sich im Zulassungsverfahren im Zuge eines Rolling Reviews. Einer wurde Ende Dezember 2021 zugelassen – der Protein-Impfstoff NVX-CoV2373 von Novavax, der als Antigen das Volllängen-Präfusions-Spike-Protein in Form von VLP und das Adjuvans Matrix-M1 auf ­Saponin-Basis enthält. Die Wirksamkeit beträgt nach einer Phase-III-Zulassungsstudie mit knapp 30 000 Menschen in den USA und Mexiko 90,4 %.

Das Vakzin von Sinovac umfasst einen abgetöteten SARS-CoV-2-Virus mit Aluminiumhydroxid als Adjuvans. In Studienergebnissen schwankt die Schutzwirkung zwischen 50 % bis über 90 %. Der Impfstoff von Sinopharm basiert ebenfalls auf einem inaktivierten SARS-CoV-2-Stamm, der auf Verozelllinien gezüchtet wurde, und in einer Phase-III-Zwischenauswertung eine Wirksamkeit von 79 % zeigte.
Die Impfstoffe VLA2001/VLA2101 von Valneva stellen ebenfalls Ganzkeim-Impfstoffe dar, die als Wirkverstärker Aluminiumhydroxid und CpG1018 enthalten. CpG1018 ist ein neuartiges Adjuvans, das am Toll-like Rezeptor 9 (TLR9) bindet und so die Antigen-präsentierenden Zellen stimuliert. Es ist in einem neuen Hepatitis-B-Impfstoff, der in Deutschland noch nicht auf dem Markt ist, zugelassen.
Sanofi Pasteur entwickelt einen Protein-basierten, adjuvantierter Impfstoff. Medicago hat in Zusammenarbeit mit GlaxoSmithKline, die das squalenhaltige Öl-in-Wasser Adjuvans AS03 (bekannt aus Influenza-Impfstoffen) zur Verfügung stellt, den VPL-basierten Impfstoff CoVLP seit März 2021 in einer Phase-III-Zulassungsstudie.

Zusammenfassend stellen Totimpfstoffe auf Ganzkeim-, Protein- oder VLP-Basis einen vielversprechenden klassischen Ansatz der Impfstoffherstellung gegen SARS-CoV-2 dar, die als Vorteile die langjährige Erfahrung bei relativ gutem Sicherheitsprofil und hoher Praktikabilität bieten, deren Wirksamkeit aber schwächer ist und durch Adjuvanzien verstärkt werden muss. Da das individuelle Immunsystem verschieden stark auf Adjuvanzien und die unterschiedlichen antigenen Strukturen gerade im Ganzkeim-Impfstoff reagieren kann, sind Nebenwirkungen zu erwarten. Da bei fast allen Protein-basierten Impfstoffen die Spike-Komponente die hauptsächliche antigene Struktur darstellt, ist nicht unbedingt von einer breiteren Immunantwort als bei den mRNA- und Vektor-basierten Impfstoffen auszugehen, die ebenfalls die Erbinformation für das Spike-Protein enthalten. Immunologisch gesehen eignen sich die Impfstoffe als Primär- und Booster-Impfung, die Vor- und Nachteile eines heterologen Impfschemas erfordern aber noch eine zusätzliche Evaluation. Für die vierte Welle der Pandemie kommen aber die eingereichten Zulassungen für Ganzkeim- und Protein-Impfstoffe mit Verzug, weshalb dringend davon abgeraten werden muss, mit einer Erstimpfung auf die Zulassung bzw. Markteinführung zu warten.