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Onkologie

Mammakarzinom

Brustkrebsmodell: Tägliche Kalorienrestriktion vermindert Tumorwachstum und reduziert Metastasenlast

Dr. rer. nat. Christine Reinecke

18.1.2022

Regelmäßigkeit ist Trumpf: Die tägliche Kalorienrestriktion verzögerte im murinen Modell effektiver die Tumorentwicklung und das Metastasenwachstum als niedrigkalorische Zyklen. Grund dafür ist eine Aktivierung der tumorhemmenden CD8+- und CD4+-Zellen [1].

Eine pflanzenbasierte, fastennachahmende Diät (FMD), die periodisch zweimal im Monat für vier Tage befolgt wurde, verlängerte bei Mäusen und Menschen die Gesundheitsspanne und schützte gegen die primäre Tumorgenese. In klinischen Studien verringerte dieser Ansatz die Toxizität einer Chemotherapie [2]. Generell reduzieren Fastenphasen die Spiegel von Blutglucose. Unter diesen Umständen stellen normale Zellen das Wachstum ein, während sich maligne Zellen unkontrolliert teilen. Unter Fastenbedingungen verhalten sich die Zellen auch unterschiedlich gegenüber Chemotherapeutika. Normale Zellen sind vor ihrer tödlichen Wirkung geschützt, Tumorzellen nicht [3]. Es ist jedoch unklar, ob die Anti-Tumor-Wirkung einer Kalorienrestriktion von der Zusammensetzung der Nahrung abhängt, von der Kalorienreduktion an sich, der Fastendauer oder einer Kombination aus allem. Eine Forschungsgruppe aus Baltimore (USA) untersuchte nun, welche dieser Faktoren das Tumorwachstum im 4T1-Brustkrebsmodell verzögern [1].

Die Ergebnisse:

Niedrigkalorische Zyklen schwächen das Tumorwachstum ab, unabhängig von der Nahrungszusammensetzung

Wie sich die Nahrungszusammensetzung und 4:10 Zyklen (Kalorienaufnahme von 50% bzw.70% an vier Tagen, dann ad libitum Fütterung für zehn Tage) auf die Wachstumsrate von triple-negativem Brustkrebs auswirkte, wurde an 16 Wochen alten weiblichen Mäusen untersucht, denen genetisch identische, hoch metastasierende murine 4T1-Krebszellen in die Brustdrüse implantiert  wurden. Verglichen wurden 4:10 Zyklen mit FMD-Diät oder einer niedrigkalorischen Standard-Diät (LCC). Eine Woche nach der Injektion zeigten die Mäuse mit niedrigkalorischen Zyklen einen ähnlichen Rückgang der Wachstumsrate und der Tumorausdehnung, verglichen mit einer ad libitum Fütterung.


Therapeutische Kalorienrestriktion verlangsamt das Tumorwachstum deutlicher als niedrigkalorische Zyklen

Bei der täglichen Kalorienrestriktion zeigten die Glucosespiegel am 21. Tag einen rückläufigen Trend, während bei den niedrigkalorischen Zyklen Insulin und HOMAR2-IR erhöht war. Bei Mäusen mit täglicher Kalorienrestriktion und FMD-Zyklen waren die IGF-1-Spiegel signifikant reduziert, ein ähnlicher Trend zeigte sich bei LCC-Zyklen.

Kalorische Restriktion: Präventiver und therapeutischer Effekt beim Abschwächen des Tumorwachstums

Ganz egal, ob die tägliche Kalorienrestriktion vor oder nach der 4T1-Zell-Implantation eingeleitet wurde, verzögerte diese erfolgreich das Wachstum des Primärtumors und reduzierte die Tumor- und die Milzmasse. Die Lebensfähigkeit des Primärtumors wurde jedoch nicht beeinflusst.

Kalorienrestriktion: Präventiver und therapeutischer Effekt bei der Reduktion der Metastasenlast

Die Hauptursache für die Brustkrebs-Sterblichkeit ist die Metastaseninvasion in distale Orte. So zeigen epidemiologische Daten, dass Lungenmetastasen bei der Diagnose für 60‒70% der brustkrebsbedingten Todesfälle verantwortlich sind. 28 Tage nach der 4T1-Tumorimplantation reduzierten sich die metastatischen Knoten bei Mäusen mit täglicher Kalorienrestriktion deutlich. Auch wiesen die Mäuse weniger sichtbare, große Lungenmetastasen auf. Im Gegensatz zur zyklischen Restriktion, hier unterschieden sich die Metastasenherde nicht von den Kontrollen.

Prophylaktische Kalorienrestriktion verlangsamt das Tumorwachstum besser als niedrigkalorische Zyklen

Die Interventionen reduzierten das Tumorwachstum, wenn sie vor der 4T1-Implantation begonnen wurden. Besonders deutlich bei der täglichen Kalorienrestriktion; hier ging die Tumormasse und das Milzgewicht zurück. Einzig durch tägliche Kalorienrestriktion konnte die Metastasenlast in der Lunge signifikant reduziert werden.

Reduktion der Metastasierung mit täglicher Kalorienrestriktion nach Resektion des Primärtumors

Die Anzahl der Lungenmetastasen war bei den Mäusen signifikant geringer, deren Tumoren nach 14 Tagen operiert wurden, im Vergleich zu einer durchgehenden Tumorlast. Eine weitere Verringerung wurde diätetisch nicht erreicht, obwohl ein Abwärtstrend unter der täglichen Kalorienrestriktion auffiel. Allein durch tägliche Kalorienrestriktion konnte die Bildung von Lungenmetastasen bei einer Tumorlast von 28 Tagen begrenzt werden.

Längere Verschiebung des Tumorwachstums durch stärkere Kalorienrestriktion

Bei einer Kalorienrestriktion von 20 bis 40% nahm die Wachstumsrate des Tumors signifikant und dosisabhängig ab, ebenso die Tumormasse und das Milzgewicht. Im Gegensatz zu jüngeren Mäusen waren postreproduktive Mäuse mit niedrigkalorischen Zyklen nicht vor der 4T1-Tumorgenese geschützt. Die histologische Färbung ergab, dass keine der Diäten die Lebensfähigkeit des Tumors veränderte. Doch eine 20- bis 40%ige tägliche Kalorienrestriktion verringerte die Mitoseanzahl signifikant, die ein Marker für die Wachstumsrate ist.  

Eine graduelle Kalorienrestriktion verzögert das Tumorwachstum

Die 20- bis 40%ige Kalorienrestriktion verschob effektiv das Wachstum des Primärtumors und die Metastasenlast, unabhängig davon, ob diese vor oder nach der 4T1-Inokulation begonnen wurde. Diese therapeutische Kalorienrestriktion reduzierte auch signifikant die Anzahl der Metastasen, auch die größeren über 1,5mm.  

Tägliche Kalorienrestriktion und niedrigkalorische Zyklen beeinflussen die Immunzellen

Bei täglicher Kalorienrestriktion gingen die immunsuppressiven FoxP3+CD8+ Treg-Zellen in der Milz signifikant zurück, die Frequenz der myeloiden Suppressorzellen war signifikant reduziert, ebenso die tumorassoziierten, immunsuppressiven Makrophagen. Die Methode war mit einem signifikanten Anstieg im Verhältnis von zytotoxischen T-Zellen zu FoxP3+CD8+ Treg-Zellen verbunden, und mit einer signifikant erhöhten Proliferation der zytotoxischen CD8+ und CD4+-Zellen in Milz und peripherem Blut.

Umgestaltung der Tumormikroumgebung

Die Mikroumgebung spielt bei der tumorerzeugenden Immun-Umprogrammierung eine große Rolle. Die Frequenz der CD8+Foxp3+ Treg-Zellen, die mit einer schlechten Prognose assoziiert sind, zeigte einen Abwärtstrend bei Mäusen mit täglicher Kalorienrestriktion. Das Glykoprotein CD103+ ist ein Marker für Gedächtnis-T-Zellen im Gewebe, die dieses durch ihre zytotoxische Wirkung vor einem streuenden Tumor schützen können. Eine höhere CD103+-Expression auf CD4+- und CD8+-Zellen wurde nur bei einer täglichen Kalorienrestriktion sichtbar.

FAZIT:

Fütterungszyklen waren im Vergleich zu einer täglichen Kalorienrestriktion weniger effektiv und schützten nicht gegen Lungenmetastasen ‒ unabhängig von der Nahrungszusammensetzung und dem Beginn der Behandlung. Die tägliche Kalorienrestriktion führte zu einer Immunaktivierung durch signifikante Reduktion der tumorfördernden CD11b+Gr1+-Immunzellen und Aufregulieren der tumorbekämpfenden CD8+- und CD4+-Zellen im peripheren Gewebe. Die kritischen Faktoren beim Schutz gegen die Tumorprogression sind in diesem Modell die Dauer und der Grad der Kalorienrestriktion, so das Fazit der Forscher aus den USA [1].

1) Pomatto-Watson LCD et al., Nat Commun 2021; 12: 6201, Published online 2021 Oct 27, DOI 10.1038/s41467-021-26431-4

2) de Groot S et al., BMC Cancer 2015; 15: 652

3) Raffaghello L et al., Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 8215–8220

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