Weltweit wird bei Morbus Crohn eine zunehmende Inzidenz und Prävalenz beobachtet – mit einem auffälligen Inzidenzanstieg in Schwellenländern des südamerikanischen, asiatischen und afrikanischen Raums. Allein in Brasilien wird seit den 1990er-Jahren ein Inzidenzanstieg um 11 % beobachtet. Die Verwestlichung der Lebenskultur könnte zumindest teilweise eine Rolle dabei spielen. In den westlichen alten Industrieländern scheint sich die Inzidenz der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) zu stabilisieren, jedoch beträgt die Prävalenz der Gesamtpopulation von Europa, Nordamerika und Ozeanien immer noch mehr als 0,3 %. Besonders hoch ist die Prävalenz einer Crohn-Erkrankung mit 322 Fällen pro 100 000 Einwohner in Deutschland [2]. Es ist unschwer abzusehen, dass in Anbetracht der hohen Krankheitslast und ressourcenintensiven Anforderungen, die auf unser Gesundheitssystem und die Gesellschaft zukommen, neben therapiebezogenen Neuentwicklungen auch präventiv wirksame Ansätze sinnvoll wären, die sich dem komplexen und chronischen Krankheitsgeschehen entgegenstellen können.

Die Pathogenese von M. Crohn ist multifaktoriell bedingt, wobei die mögliche Beteiligung genetischer Faktoren ebenso diskutiert wird wie die von Umweltfaktoren – darunter beispielsweise das Darmmikrobiom, Ernährungsfaktoren, Rauchen oder die Einnahme von Medikamenten sowie Diäten [3]. Als besonders gut beschriebener Risikofaktor gilt der Zigarettenkonsum – sei es in pathogenetischer und/oder prognostischer Hinsicht oder auch im Hinblick auf einen erhöhten Medikationsbedarf, z. B. für Immunsuppressiva und Biologika [4]. Eine kausale Therapie für Patienten mit M. Crohn gibt es bislang nicht – was auch in der aktualisierten S3-Leitlinie eingangs klar benannt wird: Pharmako-therapeutische wie operative Maßnahmen dienen der Kontrolle der Entzündungsaktivität, können aber keine Heilung induzieren [1].

Brauchen wir neue Therapieziele?

Gleichwohl wurden aber die Therapieziele bei Morbus Crohn angepasst. Neben der klinischen Remission (fehlende klinische Zeichen und Symptome einer aktiven Erkrankung) werden inzwischen auch die „steroidfreie Remission“, „normale Lebensqualität“, aber auch die Verringerung M.-Crohn-bedingter Komplikationen (z. B. Hospitalisierung, Operation) als erstrebenswerte Therapieziele im Sinne einer Treat-to-Target-Strategie aufgeführt. Maßgeblichen Anteil an der Definition klinisch relevanter Therapieziele hat das IOIBD-(International Organization for the Study of IBD)-initiierte Programm „STRIDE“ (Selecting Therapeutic Targets in IBD), das seit 2013 evidenzbasierte Therapieziele für Erwachsene mit CED identifiziert. Die 2015 erstmalig aufgestellten STRIDE-Empfehlungen (STRIDE-I) bei Kindern und Erwachsenen mit CED wurden kürzlich einem Update unterzogen und 2021 publiziert.

Unterschieden werden dabei kurz-, mittel- und langfristige Zielsetzungen der Behandlung des M. Crohn (Abb.). Als kurzfristiges Therapieziel gilt die – auch aus Patientensicht als die am vorrangigsten bewertete – Symptomlinderung: Neu aufgenommen wurde dabei das Ziel eines „klinischen Ansprechens“. Intermediär wird eine „klinische Remission“ angestrebt, die bei Nichterreichen die Überlegung einer Therapieanpassung nach sich ziehen sollte. Neu ist zudem die formale Berücksichtigung der Entzündungsmarker (Serum-CRP und fäkales Calprotectin, fc) als mittelfristiges Therapieziel: Bleibt ihre Normalisierung aus, sollen ebenfalls Therapieänderungen in Betracht gezogen werden. Eine endoskopische Heilung wurde auch in STRIDE-II als Langzeitziel ­bestätigt, die Wiederherstellung der Lebensqualität sowie eine fehlende Behinderung sind als neu ­ergänzte Langzeitziele hinzugekommen [5].

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Praktischer Stellenwert der Entzündungsmarker

Auch in den S3-Leitlinien-Updates wird der Stellenwert der biochemischen Marker CRP und fäkales Calprotectin als Verlaufsmarker bestätigt: Neben klinischen Parametern und der Darmsonografie dienen sie der Kontrolle des Therapieansprechens nach Beginn oder Wechsel der Therapie in den ersten drei Monaten (Empfehlung 1.13/2.3). Der Zeitraum von drei Monaten wird für die meisten Therapeutika zur Remissionsinduktion als sinnvolles Intervall betrachtet, um das Therapieansprechen beurteilen zu können. Zudem soll die quantitative Messung des Neutro-philenproteins fc im Zuge der Differenzialdiagnostik bei der Abgrenzung funktioneller Beschwerden helfen (Empfehlung 1.5) [1].

Trotz der bekannten Schwächen wie der noch ausstehende Konsens für die richtigen Cut-off-Werte beim fc oder die niedrige Sensitivität des CRP-Werts gelten die beiden Entzündungsmarker als wichtige nicht invasive Optionen, um den Therapieverlauf bei akuten Schüben objektivieren zu können: Für die Praxis sind sie zweckmäßig in der Handhabung und vergleichsweise günstig [5]. In Studien zeigen sich CRP- und fc-Werte mit der klinischen und/oder endoskopischen Aktivität korreliert [1]. fc ist dabei hochsensitiv und CRP höher spezifisch für eine mukosale Entzündung. Somit ist die CRP-Bestimmung für ein Langzeitmonitoring weniger geeignet, ein hoher CRP-Wert zum Zeitpunkt eines Anti-TNF-Therapieabbruchs kann aber ein erhöhtes Rezidivrisiko ­anzeigen [5].

Wie schon bei den STRIDE-Therapiezielen von 2015 präferiert die STRIDE-Gruppe auch beim Update die endoskopische Heilung (Mukosaheilung) als geeignetes Langzeitziel, da sie sich mit verbesserten Langzeitergebnissen und potenzieller Reduktion von Darmschäden verbunden zeigt. Eine ausbleibende Beruhigung der mukosalen Entzündungsaktivität dagegen ist – selbst bei klinischer Remission – mit Langzeitkomplikationen, Schüben und operativen Eingriffen assoziiert [6,7]. Allerdings ist weder der am besten geeignete Zeitpunkt für die diesbezügliche Durchführung der Endoskopie nach Therapiebeginn oder -wechsel definiert noch die Grenzen zwischen „endoskopischem Ansprechen“ und „endoskopischer Remission“ klar geregelt. Überdies ist zu berück­sichtigen, dass das Ziel der Mukosaheilung – so ­erstrebenswert sie ist – mit den derzeit verfügbaren Therapien nur von einem Teil der Patienten überhaupt erreicht wird und ­häufig eher die Ausnahme als die Regel ist [8]. Auch ist nicht belegt, dass sich durch eine Intensivierung der Therapie und dem Erreichen der Mukosa­heilung der natürliche Verlauf der Erkrankung ändern lässt [2]. Davon ganz abgesehen muss der Benefit einer intensivierten z. B. aus Anti-TNF-gerichteter Biologikatherapie und einem Thiopurin bestehenden Kombinationstherapie gegen das Risiko vermehrter opportunistischer Infektionen oder seltener Langzeitrisiken wie die Entwicklung eines hepatos­ple­nischen T-Zell-Lymphoms abgewogen werden [8]. Noch ferner erscheint das „ultimative“ Ziel einer kompletten, tiefen Heilung, worunter die Kombination aus klinischer Remission, vollständiger Mukosa- sowie histologischer Heilung plus sogar transmuraler ­Heilung verstanden wird. Dies gesteht auch die ­STRIDE-Gruppe in der Conclusio der neuen Therapiezieldefinitionen ein und versteht eine „histologische“ oder „transmurale Heilung“ derzeit eher als formale Ziele [5]. Aufgrund der Schwierigkeiten, die das diskontinuierliche Befallsmuster für die histologische Beurteilung mit sich bringt, fehlen bislang zudem überzeugende Daten zur histologischen Remission bei M. Crohn [9]. Als wichtigster nicht invasiver, ­repetitiv erfassbarer Parameter zur Einschätzung des transmuralen Ansprechens/Heilung gilt derzeit die Bestimmung bzw. Normalisierung der Darmwanddicke im Darmultraschall [10].

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Welche Therapie für welche Patienten?

Die aktualisierte Leitlinie bietet Kapitel zur Behandlung des akuten Schubs sowie zum Remissions­erhalt, trennt aber nicht zwischen remissionsinduzierenden und -erhaltenden Therapieoptionen, da sie heute oftmals für beide Situationen infrage kommen. Im Vordergrund stehen bestimmte ­Erkrankungssituationen:
• Akuter Schub: leichte Krankheitsaktivität vs. hohe Krankheitsaktivität, distaler Befall vs. Befall des oberen GI-Trakts, steroidrefraktärer Verlauf
• Remissionserhalt

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Leichte Krankheitsaktivität

Mesalazin, ein Amin-Derivat der Salicylsäure (5-ASA), wird zwar seit Jahrzehnten bei M. Crohn eingesetzt, eine überzeugende Datenlage besteht dazu jedoch nicht [1,2]. In einer Cochrane-Metaanalyse, die 20  randomisierte klinische Studien zum Einsatz der bei milder bis moderater Krankheitsaktivität einbezog, ergab sich für eine Remissionsinduktion mit Mesalazin keine Überlegenheit gegenüber Placebo [11]. Dagegen wird der Einsatz von Budesonid bei milder Krankheitsaktivität weiterhin empfohlen – und zwar bei Patienten mit Befall der Ileozökalregion und/oder des rechtsseitigen Kolons (Evidenzgrad-1-­Empfehlung, vgl. 2.8).

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Hohe Krankheitsaktivität

Auch bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität werden Steroide nach wie vor für die Initialtherapie empfohlen: mit systemischen Steroiden bei Patienten mit Befall der Ileozökalregion und/oder des rechtsseitigen Kolons (Evidenzgrad-1-Empfehlung, vgl. 2.9) sowie bei aktivem Colitis-Crohn.

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Distaler Befall

Ebenso bleibt es bei distalem Befallsmuster bei der Empfehlung, dass den Patienten eine Behandlung mit Suppositorien, Klysmen oder Schäumen (5-ASA, Budesonid, Steroide) angeboten werden kann (vgl. modifizierte Empfehlung 2.10).

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Befall des oberen GI-Trakts

Initial wird bei ausgedehntem Dünndarmbefall und/oder Befall des oberen GI-Trakts eine Behandlung mit systemischen Steroiden empfohlen. Aufgrund der noch vergleichsweise dünnen Datenlage zum Einsatz der neueren Biologika bei dieser Patientensubgruppe besteht lediglich ein Expertenkonsens („starker Konsens“), dass neben dem frühzeitigen Einsatz von Immunsuppressiva auch der Einsatz von TNF-Antikörpern (Adalimumab; Infliximab ggf. in Kombination mit Thiopurinen), des Anti-IL-12/IL-23-Antikörpers Ustekinumab oder des Integrin-Antagonisten Vedolizumab erwogen werden sollte (neue Empfehlung, vgl. 2.11). Eine Priorisierung für bestimmte Biologika ergibt sich derzeit nicht [1].

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Biologika gleichwertig

Bislang wird die Einordnung der neueren biolo­gischen Therapieoptionen durch fehlende direkte Vergleichsstudien erschwert. Eine klare Überlegenheit einzelner Substanzen zeichnete sich aber auch in einer jüngst durchgeführten Netzwerk-Metaanalyse auf Basis der verfügbaren randomisierten, kontrollierten Studien nicht ab. In älteren Metaanalysen wird davon ausgegangen, dass etwa ein Drittel der biologikanaiven Patienten mit M. Crohn nicht auf eine Biologika-basierte Induktionstherapie ansprechen und von denjenigen Patienten mit Therapieansprechen bis zu 45 % das Ansprechen im Verlauf (Loss of response) verlieren [9]. Die S3-Leitlinie empfiehlt für Patienten mit sekundärem Wirkverlust auf eine TNF-Inhibitortherapie ein reaktives Therapeutisches Drug Monitoring (TDM), wonach der Nachweis von Antidrug-Antikörpern (ADA) als Anhaltspunkt für einen Wechsel des TNF-Antikörperpräparats oder eine zusätzliche immunsuppressive Therapie genutzt werden sollte (neue ­Evidenzgrad-2-Empfehlung, vgl. 1.16).

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Remissionserhalt

Die Behandlung zum Remissionserhalt wird je nach der zuvor eingesetzten remissionsinduzierenden Substanz und Vorgeschichte des Patienten fortgesetzt (ASA-5, 6-Mercaptopurin, Methotrexat, TNF-Antikörper, Ustekinumab, Vedolizumab) (neue Empfehlung, vgl. 3.6). Dagegen wird vom Einsatz systemischer Steroide als remissionserhaltende Therapie abgeraten (vgl. 3.5). Zudem kann bei mildem Verlauf ein abwartendes Verhalten ohne der Einsatz einer remissionserhaltenden Therapie erwogen ­werden (vgl. 3.6).

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Steroidrefraktärer Verlauf

Für Patienten, die unzureichend auf Steroide oder Immunsuppressiva angesprochen haben (oder nicht vertragen haben), werden Biologika als Therapie der Wahl empfohlen. Für die Priorisierung eines bestimmten Biologikums spricht sich die Leitlinie auch hier nicht aus.

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Steroidabhängiger Verlauf

Für Patienten mit steroidabhängigem Erkrankungsverlauf wurde die frühere Empfehlung dahingehend neu erweitert, dass ohne Priorisierung für eine bestimmte Substanz folgende Medikamente zum ­Einsatz kommen sollen: Thiopurine, Methotrexat, TNF-Antikörper (im Falle von Infliximab ggf. Kombination mit Thiopurinen), Ustekinumab, Vedolizumab (neue Empfehlung, vgl. 2.17). Die Leitlinienautoren weisen darauf hin, dass bis dato keine Studien vorliegen, in denen ausschließlich Patienten mit steroidabhängigem Verlauf eingeschlossen wurden [1]. Nach ECCO-Definition ist von einem steroidabhängigen Verlauf auszugehen, wenn innerhalb von drei Monaten nach Initiierung der Steroidtherapie die Dosis nicht unter ein Prednisolonäquivalent von 10 mg/Tag (oder Budesonid auf < 3 mg/Tag) reduziert werden kann, ohne dass die Krankheitsaktivität wieder zunimmt. Dies gilt auch, wenn sich ein erneuter Schub innerhalb von drei Monaten nach Absetzen der ­Steroide ereignet oder der Patient jährlich mehr als eine Steroidtherapie bedarf.

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