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Allgemeinmedizin

Therapie der Rheumatoiden Arthritis

Biologika & Januskinase-Inhibitoren

PD Dr. med. Matthias Wahle

23.7.2021

Die Einführung von Biologika und Januskinase-Inhibitoren verbesserte die Therapie der rheumatoiden Arthritis erheblich. Doch nach wie vor stellt Methotrexat das Standardtherapeutikum dar. Wann ist eine Biologikum indiziert, wann ein Januskinase-Inhibitor, und welche Kombinationen sind sinnvoll?

Die medikamentöse Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) hat in jüngerer Zeit, nicht zuletzt durch die Einführung neuer Therapieoptionen und eine bessere Kenntnis der Pathophysiologie der Erkrankung, eine deutliche Wandlung erfahren. Hiermit ging eine Änderung der formulierten Behandlungsziele einher. Während in der Vergangenheit eine Symptomkontrolle und Schmerzreduktion im Vordergrund standen, versuchen aktuelle Therapiealgorithmen die Immunpathogenese der RA einzubeziehen und als Therapieziel eine Remission (Abwesenheit von Krankheitserscheinungen wie Gelenkschmerzen und -schwellung) bzw. bei länger etablierter Erkrankung eine möglichst niedrige Krankheitsaktivität zu definieren. Die Aktivität der Erkrankung kann reproduzierbar durch die Zahl der geschwollenen (SJC, swollen joint count) bzw. druckschmerzhaften Gelenke (TJC, tender joint count) sowie die globale Einschätzung der Beschwerdeintensität durch Patienten bzw. Ärzten und ggf. die Konzentration des C-reaktiven Proteins (CRP) oder der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) bestimmt werden [1]. Der Therapiewandel ging letztlich mit einer Senkung der durchschnittlichen Krankheitsaktivität sowie indirekter Krankheitskosten und einer Steigerung der direkten Krankheitskosten durch den Einsatz teilweise hochpreisiger Medikamente einher.

Die Behandlungsempfehlungen bei rheumatoider Arthritis werden durch einen konsensuellen Prozess innerhalb der europäischen rheumatologischen Fachgesellschaft (European League Against Rheumatism, EULAR) regelmäßig aktualisiert [2]. Als Therapieziel wird bei RA im frühen Stadium eine Remission der Erkrankung definiert. Bei länger bestehender RA ist dieses Therapieziel oft nicht zu erreichen, insbesondere wenn bereits eine Gelenkdestruktion oder funktionelle Veränderungen (z. B. Ulnardeviation in den Fingergrundgelenken, Schwanenhals- oder Knopflochdeformität, sekundäre Arthrose) vorliegen. In diesen Fällen wird eine individuell möglichst niedrige Krankheitsaktivität angestrebt. Das Erreichen der Therapieziele sollte regelmäßig überprüft werden (Kontrollintervalle von drei Monaten und bei aktiver Erkrankung ggf. kürzere Intervalle).

Methotrexat erste Wahl

Nach Etablierung der Diagnose rheumatoide Arthritis und Abschätzung der Prognose (Dokumentation von Risikofaktoren für einen schweren Verlauf wie Nachweis von Rheumafaktoren [RF] bzw. Antikörpern gegen zyklische, citrullinierte Peptide [CCP-Ak], polyartikulärer Beginn oder Gelenkerosionen im frühen Stadium der Erkrankung) sollte möglichst rasch eine medikamentöse Basistherapie eingeleitet werden. Als bevorzugter Wirkstoff zur Therapieeinleitung wird Methotrexat (MTX; konventionelles Disease modifying antirheumatic drug, DMARD) in einer initialen Dosierung von 7,5–15 mg/Woche und einer Zieldosis von 10–25 mg/Woche empfohlen [2]. Bei Kontraindikationen gegenüber MTX können auch die Wirkstoffe Sulfasalazin oder Leflunomid eingesetzt werden. Methotrexat kann peroral oder parenteral appliziert werden, aufgrund der früher einsetzenden und besseren Wirkung bei parenteraler Gabe wird diese Applikationsform oft bevorzugt [3]. Die Frage, ob Folsäure obligat im Zuge einer Therapie mit MTX gegeben werden, und ob eine Gabe 24 oder 48 Stunden nach MTX erfolgen sollte, ist nicht abschließend entschieden. Wir empfehlen die Einnahme von 5 mg Folsäure 24 Stunden nach der Gabe von MTX. Bei Therapieeinleitung sollte, insbesondere wenn ungünstige prognostische Faktoren oder eine hohe Krankheitsaktivität vorliegen, eine Kombination mit mittelhochdosierten Glukokortikoiden erfolgen (Beginn mit 30 mg Prednisolonäquivalent), aktuelle Empfehlungen schlagen ein Ausschleichen innerhalb von drei bis sechs Monaten vor [2]. Eine Glukokortikoid-Monotherapie der RA wird derzeit wegen deren Langzeittoxizität und fehlendem Einfluss auf strukturelle Veränderungen (gelenknahe Demineralisation, Erosionen, Knorpeldestruktion) der Erkrankung als nicht sinnvoll erachtet.

Therapieeskalation bei Nichtansprechen

Bei fehlender Besserung nach spätestens drei Monaten und Nichterreichen des Therapieziels nach sechs Monaten sollte eine Therapieeskalation erfolgen. MTX sollte in dieser Situation auch bei ineffek­tiver Wirkung weitergeführt werden, da dessen Kombination z. B. mit einem Biologikum (bDMARD) oder einem Januskinase(JAK)-Inhibitor (tsDMARD,targeted synthetic DMARD) der jeweiligen Monotherapie überlegen ist. Bei niedriger Erkrankungsaktivität und fehlenden ungünstigen Prognosefaktoren kann auch eine Kombinationstherapie von MTX mit Sulfasalazin und Anti-Malariamitteln (Hydroxychloroquin, diese Kom­bi­na­tion wird auch als O’Dell-Schema bezeichnet) oder von MTX mit Leflunomid erfolgen.

Bei aktiver Erkrankung und Ineffizienz von MTX wird die Kombination mit einem Biologikum oder JAK-Inhibitor empfohlen. In der Gruppe der Biologika kommen unterschiedliche Wirkstoffe mit differierenden Zielstrukturen zum Einsatz. Entweder werden Zytokine (Tumor-Nekrose-Faktor-alpha,TNF-alpha; Interleukin-6, IL-6) bzw. deren Rezeptoren durch ein Biologikum funktionell inhibiert oder lymphozytäre Zellen bzw. deren Aktivierung adressiert. Die TNF-alpha-Inhibitoren (Adalimumab, Certolizumab Pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab) inaktivieren das Zytokin funktionell. Einige dieser Wirkstoffe stehen inzwischen auch als Biosimilars (bsDMARD) der Originalmoleküle zur Verfügung. Tocilizumab und Sarilumab binden an den IL-6-Rezeptor und inhibieren dieses Zytokin dadurch funktionell. In der Vergangenheit wurden auch IL-1-Antagonisten bei RA eingesetzt, ihre Wirkstärke hat sich hier jedoch als begrenzt erwiesen.

Von den gegen Lymphozyten bzw. deren Aktivierung zugelassenen Wirkstoffen (Abatacept und Rituximab) bindet Abatacept an ein Aktivierungsmolekül von T-Lymphozyten und inhibiert dadurch deren Aktivierung, während Rituximab an B-Lymphozyten bindet und diese eliminiert. Da die Antikörper-bildenden Plasmazellen das Zielmolekül von Rituximab nicht exprimieren, wird die Produktion bereits bestehender Antikörper wenig beeinflusst.

Biologika müssen aufgrund ihrer Molekülstruktur parenteral (subkutan oder intravenös) verabreicht werden. Da sie in der Monotherapie weniger effizient sind als in der Kombination mit MTX, sollte eine ­Biologika-Monotherapie nur in Ausnahmefällen erfolgen, hierfür bieten sich vor allem die IL-6-Rezeptor-Inhibitoren an. Auch TNF-alpha-Antagonisten werden in Monotherapie eingesetzt (vor allem Certolizumab Pegol, Etanercept und Golimumab), sind aber weniger wirksam als in der Kombination mit MTX. Auch eine Kombinationstherapie mit Leflunomid wird in Einzelfällen erfolgreich durchgeführt, ist jedoch meist nicht strukturiert untersucht und daher nicht zugelassen. Kombinationstherapien von verschiedenen Biologika werden wegen infektiöser Nebenwirkungen nicht empfohlen, Gleiches gilt für die Kombination mit Kinase-Inhibitoren.

Als oral applizierbare Therapieoptionen stehen seit einiger Zeit auch gegen Januskinasen (JAK; Enzyme, die an Zytokin-Rezeptoren gekoppelt sind, deren ­Signal in die Zelle vermittelt und in lymphatischen Zellen exprimiert wird) gerichtete Wirkstoffe, die JAK-Inhibitoren, zur Verfügung. Die unterschiedlichen Vertreter dieser Substanzklasse (Baricitinib, Filgotinib, Tofacitinib und Upadacitinib) binden die Isoenzyme der JAK unterschiedlich stark, eine differierende Wirkstärke lässt sich hieraus derzeit jedoch nicht ableiten. In der Kombination mit MTX zeigen sie im Vergleich zur Kombination von Adalimumab mit MTX eine bessere Wirkung und können bei MTX-Unverträglichkeit auch als Monotherapie eingesetzt werden [4]. Daher haben die JAK-Inhibitoren das therapeutische Spektrum der RA nochmals erweitert.

Die unerwünschten Wirkungen von Biologika und JAK-Inhibitoren betreffen neben Unverträglichkeitsreaktionen und renalen (JAK-Inhibitoren) bzw. hämatologischen (JAK-Inhibitoren, Tocilizumab) Nebenwirkungen vor allem infektiöse Komplikationen, welche auch Substanz-spezifisch gehäuft auftreten können. Hierzu zählen bakterielle Infektionen ­(Reaktivierung einer latenten Tuberkulose und Gelenkinfektionen, bei TNF-alpha-Antagonismus, Weichteilinfektionen und Divertikulitis bei IL-6-Rezeptor-Inhibition) und bei JAK-Inhibitoren auch gehäuft auftretender Herpes zoster. Die Effektivität von Impfungen wird durch Biologika und JAK-Inhibitoren reduziert, vor allem im Zuge einer Therapie mit Rituximab, was durch den spezifischen Wirkmechanismus einer Hemmung der B-Zell-Funktion durch Rituximab bedingt ist. Vor einer Rituximab-Gabe durchgeführte Impfungen werden hingegen deutlich geringer beeinflusst. Daher sollte bei geplanter Therapie mit Rituximab eine detaillierte Impfanamnese durchgeführt und der Impfstatus ggf. komplettiert werden.

Biologikum oder JAK-Inhibitor?

Hinsichtlich der Therapiesequenz, also z. B. der Auswahl des Biologikums bzw. JAK-Inhibitors nach ineffizienter MTX-Therapie, sollten individuelle Faktoren wie orale vs. parenterale Applikation, Mobilität (Biologika müssen im Allgemeinen gekühlt gelagert und transportiert werden), Komorbiditäten und Patienten-spezifische Präferenzen zurate gezogen werden. Der Zulassungsstatus erlaubt in diesem Zusammenhang mit Ausnahme von Rituximab (B-Zell-depletierender Antikörper, dieser ist nach Ineffizienz eines ersten Biologikums zugelassen) den Einsatz aller ­Wirkstoffe. Vor Beginn der Therapie sollten Infektionen, insbesondere eine latente Tuberkulose und eine Virus-Hepatitis, ausgeschlossen werden. Bei Ineffizienz eines Biologikums kann mit der gleichen Wirkstoffgruppe (z. B. TNF-alpha-Inhibitoren) fortgefahren oder das Wirkprinzip gewechselt werden. Bei primärer Ineffizienz eines Wirkstoffs wird unsererseits ein Wechsel des Wirkprinzips vorgeschlagen, während die Behandlung bei Wirkstoff-spezifischen Nebenwirkungen oder sekundärem Therapieversagen innerhalb der Wirkstoffgruppe fortgeführt werden kann.

Therapieeinschränkungen

Da Biologika und JAK-Inhibitoren bedingt durch ihren Wirkmechanismus Entzündungsreaktionen supprimieren, ist vor allem bei bakteriellen Infektionen mit einer verminderten Synthese des C-reaktiven Proteins (CRP) zu rechnen, insbesondere bei einer Therapie mit Tocilizumab oder Sarilumab (IL-6-Rezeptor Antagonisten). Da Infektionen bei Biologika- bzw. JAK-Inhibitor-Therapie auch klinisch wenig apparent verlaufen können, sollte bei unklaren Beschwerdekonstellationen im Zuge einer Therapie mit Biologika und JAK-Inhibitoren eine akute oder chronische Infektion auch bei fehlendem Fieber oder CRP-Erhöhung in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Aus den gleichen Gründen sollten Biologika und JAK-Inhibitoren bei Infektionen bis zur erfolgreichen Behandlung der Infektion pausiert werden.

Wegen dieser Besonderheiten, der hochpreisigen Therapie und differenzialdiagnostischer Überlegungen bei entzündlichen Gelenkerkrankungen wird empfohlen, dass eine Therapie mit Biologika oder JAK-Inhibitoren durch einen Facharzt für internistische Rheumatologie indiziert und gesteuert wird. Die hausärztliche Versorgung besitzt in diesem Kontext eine besondere Bedeutung, da eine wichtige Lotsenfunktion hinsichtlich der Therapiekontrolle und Erkennung von möglichen Komplikationen besteht.

Bei erfolgreicher Behandlung und länger bestehendem Erreichen des Therapieziels sollte eine Deeskalation der Therapie angestrebt werden. Zunächst sollte die Dosis eines Biologikums reduziert oder das Applikationsintervall verlängert werden, auch wenn der formale Zulassungsstatus einiger Wirkstoffe diesem Vorgehen oft entgegensteht. Ein abruptes und zu frühes Absetzen der medikamentösen Therapie bei RA kann zu schweren Reexazerbationen der Erkrankung führen. Noch offene Fragen betreffen unter anderem das dezidierte Vorgehen in besonderen Therapiesituationen wie etwa Tumoranamnese und die Prädiktion eines Therapieerfolges bei Einsatz von Biologika und JAK-Inhibitoren. Ferner sollte beachtet werden, dass trotz der modernen Therapieverfahren und -algorithmen in vielen Fällen das Therapieziel nicht oder nur verzögert erreicht wird, sodass weiterhin Raum für die Optimierung einer medikamentösen Therapie der RA besteht.

Eine 81-jährige Patientin mit langjährig bekannter RA wird zur Therapieoptimierung vorgestellt. Anamnestisch gibt die Patientin Gelenkschmerzen in beiden Händen (Fingergrund- und Mittelgelenke, ­Handgelenke), den Schultern, den Knien und beiden Füßen an. Die Gelenkschmerzen zeigen eine Betonung am Morgen (Gelenkschmerz auf der visuellen Analogskala 8/10 am Morgen und 6/10 am Abend), werden aber auch durch Bewegung (Gebrauch der Hände, kurze Gehstrecken) ausgelöst. In der Vergangenheit wurden zahlreiche Therapieversuche wegen Nebenwirkungen unterbrochen. Zu den nicht tolerierten Wirkstoffen zählen Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin, Anti-Malariamittel sowie die Biologika Etanercept und Adalimumab. Auch Kortikosteroide werden von der Patientin schlecht vertragen, da bereits geringe Glukokortikoiddosen (5 mg/Tag Prednisolon-Äquivalent und höher) teils schwerwiegende depressive Verstimmungen auslösen. Wegen der Unverträglichkeiten zahlreicher Wirkstoffe wird zum Untersuchungszeitpunkt vor allem symptomatisch mit Analgetika therapiert.

In der klinischen Untersuchung stellen sich bei der Inspektion zunächst deutliche degenerative bzw. destruktive Veränderungen der Gelenke, insbesondere an Händen und Füßen, dar (unter anderem Ulnardeviation in den MCP-Gelenken beider Hände, Schwanenhalsdeformität am 2. und 4. Finger der rechten und am Kleinfinger der linken Hand, Knopflochdeformität am Kleinfinger der rechten Hand). Gelenkschwellungen sind an den Fingergrundgelenken, den Handgelenken, am Mittelgelenk des Zeigefingers und des Ringfingers der linken Hand sowie an beiden Kniegelenken palpabel. Auch Druckschmerzen lassen sich an den Fingergrundgelenken beider Hände feststellen. Die Zahl der geschwollenen ­Gelenke (swollen joint count, SJC) bzw. druckschmerzhaften Gelenke (tender joint count, TJC) beträgt 14 (SJC) bzw. 8 (TJC). Hierdurch ergibt sich eine deutlich erhöhte Krankheitsaktivität.

In der Gelenksonografie stellen sich floride Synovitiden in beiden Hand- sowie den MCP- und Kniegelenken dar, während an beiden Schultern degenerative Veränderungen im Vordergrund stehen. Laborchemisch sind CRP (4 mg/dl, Normwert < 0,5 mg/dl) und BSG (35 mm in der 1. Stunde, Normwert < 20 mm/Stunde) erhöht, Rheumafaktor und Antikörper gegen citrullinierte Proteine nachweisbar, ­während Anti-Nukleäre-Antikörper nicht nachgewiesen werden können.

Da eine erhöhte Krankheitsaktivität besteht und konventionelle Basistherapeutika und Tumor-Nekrose-Faktor-alpha-Inhibitoren nicht vertragen wurden, besteht eine Indikation zum Einsatz von Biologika bzw. von Januskinase-Inhibitoren. Da die Patientin eine perorale Therapie bevorzugt, erfolgt die Empfehlung zur Therapie mit dem JAK-Inhibitor Upadacitinib. Auch dieser Wirkstoff wird von der Patientin jedoch wegen Nebenwirkungen nicht toleriert und nach kurzer Zeit von ihr abgesetzt. Daher wird als nächster Schritt eine Biologika-Therapie indiziert und unter Berücksichtigung der Therapievorgeschichte eine Biologika-­Monotherapie mit dem IL-6-RA Tocilizumab vorgeschlagen. Dieser steht als intravenöse sowie als subkutan applizierbare Formulierung zur Verfügung. Zunächst wird eine intravenöse Therapie in vierwöchigen Abständen durchgeführt, diese wird von der Patientin ohne Nebenwirkungen toleriert.

Im Verlauf kommt es zu einer deutlichen Besserung des Gelenkbefundes (fünf Monate nach Initiierung der Therapie beträgt die Anzahl der geschwollenen Gelenke fünf und ein Gelenk ist schmerzhaft ­geschwollen). Gelenkschmerzen werden noch mit 4/10 angegeben. Nach Rücksprache mit der Patientin wird die intravenöse Therapie als subkutane Therapie mit dem gleichen Wirkstoff fortgeführt. Wesentliche Nebenwirkungen treten nicht auf. Nach Information der betreuenden Hausärztin über spezifische Nebenwirkungen der Therapie, insbesondere die Möglichkeit falsch niedriger CRP-Werte bei bakteriellen Infektionen und eine mögliche Symptomarmut auch bei schweren infektiösen Erkrankungen, erfolgt die Verlaufskontrolle der Therapie sowie die empfohlenen Laboruntersuchungen durch die Hausärztin. Glukokortikoide werden nicht verabreicht. Eine symptomatische Therapie wird mit nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) durchgeführt, welche zur Prophylaxe von Magen-Darm-Ulcera mit Protonenpumpeninhibitoren kombiniert werden.

1 Anderson JK et al., Arthritis Care Res (Hoboken) 2011; 63 (suppl 11): 14–36
2 Smolen JS et al., Ann Rheum Dis 2020; 79: 685–699
3 Bianchi G et al., Adv Ther 2016; 33: 369–378
4 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71: 1788–1800

Bildnachweis: vdvornyk (iStockphoto); molekuul.be (AdobeStock), privat

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