Das Plattenepithelkarzinom (PEK) stellt mit 20 % Anteil der nicht melanozytären Hauttumoren (NMSC) den zweithäufigsten malignen Hauttumor nach dem Basalzellkarzinom dar. Das PEK und seine Vorstufe die aktinische Keratose (AK) sind zu 80 % im Kopf- und Gesichtsbereich bzw. an sonnenexponierten Hautarealen lokalisiert und betrifft Männer häufiger als Frauen. Der Altersdurchschnitt liegt um das 70. Lebensjahr.

Ultraviolette (UV) Strahlung, insbesondere UV-B, induzieren Mutationen im Tumorsuppressorgen p53 und im H-Ras-Onkogen, welche regulierend auf den Zellzyklus und Apoptose-induzierend auf mutierte Zellen wirken [1,2]. Folglich kommt es zu einer unkontrollierten Zellproliferation entarteter Zellen.

Das PEK metastasiert spät und selten (3–6 %) [3] und zunächst in die lokoregionären Lymphknoten, später können auch Fernmetastasen (v. a. in Lunge und Leber) auftreten. Bei nachgewiesener Metastasierung liegt die Prognose unter zwei Jahren, sodass eine Früherkennung des Tumors entscheidend ist.

Die Vorstufe des PEK stellt die aktinische Keratose dar, bei dieser handelt es sich um eine nicht invasive maligne Proliferation der Keratinozyten und somit ein In-situ-Karzinom der Epidermis.

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Epidemiologie und Risikofaktoren

Die Inzidenzen der aktinischen Keratose sowie des Plattenepithelkarzinoms sind im vergangenen Jahrzehnt stark angestiegen [4]. Ursachen hierfür sind neben den ätiologischen Faktoren, wie der chronischen UV-Exposition und heller Hauttyp, der demografische Wandel mit ansteigendem Anteil der älteren Bevölkerung. Es konnte außerdem eine Korrelation zwischen dem Auftreten von AK und beruflich bedingter natürlicher UV-Exposition hergestellt werden, sodass aktinische Keratosen seit Beginn 2015 als Berufskrankheit BK 5103 in einigen Berufsgruppen („Outdoor workers“) anerkannt wurde [5].

Neben der permanenten UV-Exposition, chronischen Wunden, ausgedehnten Narben und chronischen ­Dermatosen wie Lichen sclerosus stellt die langjährige Immunsuppression, z. B. nach Organtransplantation, einen weiteren Risikofaktor dar. Hier ist das PEK mit über 65-fach gesteigerter Inzidenz der häufigste Tumor [6]. Die PEK bei immunsupprimierten Patienten weisen außerdem ein aggressiveres Wachstum mit häufigerer perineuraler Invasion, infiltrierenden Wachstum und gesteigerter Metastasierungsrate auf. Es sollte deshalb bei diesen Patienten in Betracht ­gezogen werden, die immunsuppressive Therapie von Calcineurin-Inhibitoren auf mTOR-Blocker umzustellen. Weitere Risikofaktoren stellen die Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV) mit dem Subtyp β-HPV [7,8] und das Rauchen dar [9,10].

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Aktinische Keratose
Klinik

Die aktinische Keratose manifestiert sich an den ­sonnenexponierten Hautarealen, d. h. vor allem im Kopfbereich und an Unterarmen inklusive Hand­rücken. Eine Ausnahme stellen die Arsen-induzierten AK dar, die v. a. palmoplantar lokalisiert sind. Klinisch imponieren initial besser tast- als sichtbare weißlich bis rötlich-bräunlich, schuppende Makulae und Plaques, die zu Erosionen und Krustenbildung ­neigen. Bei ­multiplen AK spricht man von Feld­kanzerisierung; ist die Unterlippe betroffen, wird dies als Cheilitis actinica bezeichnet.

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Klassifikation

Die AK wird klinisch nach Olsen eingeteilt. Hierbei entspricht Grad I der frühen, weniger sicht- als tastbaren AK. Grad II beschreibt die fortgeschrittene, deutlich sicht- und tastbar, flach und unregelmäßig erhabene AK. Grad III hingegen präsentiert die „späte“, am Untergrund fest verankerte AK mit unebener, teils warzenartiger Oberfläche.

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Histologie

Histologisch werden mehrere Typen (hypertropher, atropher, bowenoider, akantholytischer und pigmentierter Typ) unterschieden. Prägende histopathologische Kriterien der AK sind die wechselnde Hyperpara- und Orthoparakeratose („pink and blue“), der Polarisationsverlust und Atypie der Keratinozyten sowie die aktinische Elastose bei erhaltener Basalmembran. Das Grading erfolgt nach Befall der Epidermis: Bei Grad I sind die Veränderungen auf das untere Epidermisdrittel beschränkt; bei Grad 2 ist auch die mittlere Epidermis betroffen und bei Grad 3 ist die gesamte Epidermis durchsetzt. Bei stark ausgeprägter Hyperkeratose äußert sich dies als Cornu cutaneum.

Eine Differenzialdiagnose der AK stellt der Morbus Bowen dar. Histologisch kann die Unterscheidung eines M. Bowen von bowenoiden AK oft schwierig sein. Als Unterscheidungshilfe kann die angrenzende Epidermis herangezogen werden, da diese bei AK meist einen deutlichen Lichtschaden aufweist.

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Therapie

Bei immunkompetenten Patienten führen AK bei ­maximal 20 % der Betroffenen zur Entstehung eines PEK. Zudem werden hier hohe Spontanremissionen von bis zu 63 % beobachtet [11,12]. Nichtsdestotrotz entstehen ca. 60 % der PEK auf dem Boden einer AK [12], sodass eine adäquate Therapie das Risiko eines Progresses der AK in ein invasives PEK reduziert.

Zu berücksichtigende Faktoren bei der Therapieentscheidung sind u. a. die Anzahl der Läsionen, Lokalisation, Therapiedauer und Komorbiditäten [13]. Die AK bedarf keiner histologischen Sicherung, wenn ein typischer klinischer Befund vorliegt.

Eine Option der läsionalen Behandlung ist die Kryochirurgie. Als Kältequelle der Wahl dient flüssiger Stickstoff, der zu Gewebezerstörung führt. Dieser Therapie überlegen ist jedoch die topische Anwendung von 5-Fluorouracil 5 % (5-FU), welche zu klinischen Abheilungsraten von 96 % im Vergleich zur Kryotherapie mit 68 % führt. Es wird 2 x täglich über 4 Wochen appliziert und führt zu starken Entzündungsreaktionen, sodass es ratsam ist, Patienten über diese aufzuklären. Das Applikationsareal ist auf 500 cm² begrenzt. Aufgrund der starken Reizung wurde eine niedrigere Konzentration von 5-FU 0,5 % in Kombination mit 10 % Salicylsäure entwickelt. Die Anwendung erfolgt 1 x täglich für mindestens 6 Wochen begrenzt auf 25 cm². Außerdem wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie die Wirksamkeit von 4 % 5-FU 1 x täglich angewendet im Vergleich zu 5 % 5-FU 2 x täglich appliziert verglichen. Hierbei konnte ein vergleichbares Ansprechen von ca. 80 % mit jedoch weniger schweren Nebenwirkungen als bei der Standardtherapie nach einem 4-wöchigen Applikationszeitraum nachgewiesen werden [14]. 5-FU kann jedoch nicht nur zu ungewünschten ­lokalen, sondern auch systemischen Nebenwirkungen wie Organtransplantat-Abstoßungen führen. Eine absolute Kontraindikation für 5-FU stellt die gleichzeitige Gabe von Brivudin dar, welches zur Behandlung des Herpes zoster eingesetzt wird.

Eine weniger aggressive Lokaltherapie ist mit Diclofenac 3%-Gel zugelassen. Es sollte 2 x täglich über 10–12 Wochen angewendet werden und stellt somit einen deutlichen Nachteil bei der Compliance dar. Des Weiteren ist ein komplettes Ansprechen im Vergleich zu anderen Lokaltherapeutika mit ca. 24 % eher gering [15].

Der spezifische Toll-like Rezeptor(TLR)-7-Agonist Imiquimod 5 % ist seit 2006 zur topischen Behandlung von AK Grad I bis II nach Olsen bei immunkompetenten Erwachsenen zugelassen. Er wird über 4 Wochen 3 x/Woche auf ein maximales Behand­lungsareal von 25 cm² aufgetragen.

In 2020 verlor Ingenolmebutat, ein bis dato zur Behandlung von AK angewendetes Gel, die Zulassung durch die EMA. Eine Studie belegte ein signifikant erhöhtes Risiko, ein Plattenepithelkarzinom unter Therapie mit Ingenolmebutat im Vergleich zur etablierten Therapie mit Imiquimod zu entwickeln [16,17].

Zugelassen seit Juli 2021 ist der duale Small-Molecule-Inhibitor Tirbanibulin, der die intrazelluläre ­Protein-Tyrosin-Kinase Src und die Tubulin-Polymerisation hemmt. Es ist als Tirbanibulin 1 % Salbe für die lokale Behandlung von AK Olsen-Grad I auf max. 25 cm² anzuwenden. Der Gebrauch erfolgt 1 x täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen [18].

Bei Feldkanzerisierung bietet sich die photodynamische Therapie (PDT) an. Hierbei wird 4–6 Stunden vor der Bestrahlung der Photosensibilisator δ-Aminolävulinsäure unter lichtdichten Verhältnissen auf das betroffene Areal appliziert. Vorteile der PDT ist die Wirksamkeit mit 90 % Abheilungsrate, fehlender Immunstimulation (deshalb auch für Transplantationspatienten anwendbar) sowie die ­Behandlung großer Flächen. Entscheidender Nachteil ist jedoch die Schmerzhaftigkeit. Die Tageslicht-PDT bietet die Möglichkeit, die Schmerzen zu reduzieren. Hierfür wird der Lichtsensibilisator 30 Minuten vor der Lichtexposition aufgetragen, jedoch werden die ­Patienten im Anschluss angehalten, sich für mindestens zwei Stunden bei Tageslicht im Freien aufzuhalten. Die Therapie ist nur in den Sommermonaten (März–Oktober) bei geeigneten Wetterbedingungen möglich, da eine Lichtintensität von mindestens 2 300 Lux erforderlich ist [15].

Plattenepithelkarzinom
Klinik                                                                                                            

Das Plattenepithelkarzinom entsteht meist aus der AK, selten de novo [19]. Klinisch imponiert meist ein schmerzloser, ulzerierter Knoten mit aufgeworfenem Rand und derb palpabler Basis. Der Verlauf ist unterschiedlich und kann entweder flächige, knotige-exophytische, flach diffuse infiltrierende, oberflächlich oder tief exulzerierende Tumoren ­ausbilden. Prognostisch ungünstige Faktoren sind ein > 2 cm durchmessender Tumor, histologische Dicke > 6 mm, Lokalrezidiv, Lokalisation (Ohr, Lippe, Schläfe), Immunsuppression, perineurale Invasion, Desmoplasie und die Entdifferenzierung [20].

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Histologie

Histologisch zeigt sich ein epidermaler maligner ­Tumor der Keratinozyten, der tief infiltrierend und knochendestruierend wachsen kann. Der Entdifferenzierungsgrad wird durch den prozentualen ­Anteil an entdifferenzierten Keratinozyten ohne Verhornungstendenz bestimmt. Die Einteilung des PEK erfolgt nach der 8. Auflage TNM-Klassifikation ­(tumor, node, metastasis) nach dem American Joint Committee on Cancer (AJCC). Histopathologisch stellen entdifferenzierte PEK häufiger eine Herausforderung dar, da sie morphologisch z. B. einem malignen Melanom oder einem atypischen Fibroxanthom ähneln können. Bei entdifferenzierten PEK sollten daher immer weiterführende immunhistochemische Analysen erfolgen.

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Therapie

Bei klinischem Verdacht auf ein PEK ist eine histologische Sicherung mittels einer Probebiopsie durchzuführen. Der histologische Befund ist ausschlaggebend für die weitere Therapieplanung. ­Anschließend ist eine R0-Resektion mittels mikrografisch kontrollierter Chirurgie (MKC) anzustreben [21,22], die mit Heilungsraten von über 90 % [23] und niedrigen Rezidivraten den anderen Operationstechniken überlegen ist [24-26].

Die fortführende Diagnostik und Therapie ist, wenn möglich, an einem spezialisierten Zentrum durch­zuführen. Bei Vorliegen von Risikofaktoren ist eine Ausbreitungsdiagnostik mittels Lymphknoten­so­nografie notwendig [27,28]. Bei Nachweis einer Lymphknotenmetastase und ausbleibender Fern­metastasierung erfolgt eine therapeutische Lymph­knotenextirpation [29].

Eine postoperative Radiotherapie wird bei nicht ­resektablen PEK (R1/R2), bei ausgedehntem Lymphknotenbefall (> 1 Lymphknoten, > 3 cm, Kapseldurchbruch) sowie intraparotidealem Lymphknotenbefall durchgeführt. Wohingegen eine adjuvante Bestrahlung nur bei hohen Risikofaktoren wie der Perineuralscheideninfiltration und knappem Resektionsrand (< 2 mm, bei fehlender Möglichkeit der Nachresektion) angeschlossen werden sollte [30].

Im Falle eines lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten PEK ist seit 2019 die einzig zugelassene Systemtherapie der PD-1-Inhibitor Cemiplimab, dessen Ansprechraten bei 41–50 % liegen [31,32]. Cemiplimab wird alle drei Wochen in einer Dosierung von 350 mg intravenös appliziert.

Bei nicht geeigneten Bedingungen für eine Therapie mit Cemiplimab bzw. bei Therapieversagen zeigt der EGFR-Hemmer Cetuximab gutes Tumoransprechen [33]. Nebenwirkungen sind hier v. a. die akneiforme Dermatitis. Alternativ stehen klassische Chemo­therapeutika wie Paclitaxel als Monotherapie oder in Kombination zur Wahl [31]. Adjuvante systemische Therapien sind bisher nicht zugelassen.

Als weitere Alternative bei Inoperabilität steht die Elektrochemotherapie (ECT) zur Verfügung. Hierbei wird Cisplatin oder Bleomycin intravenös appliziert und zeitgleich der Tumor mit elektrischen Pulsen stimuliert, um die Tumorzellen zu chemo-sensibilisieren und die Toxizität zu erhöhen [34]. Retrospektive Studien haben ein gutes Tumoransprechen von 20–70 % mit primär lokalen Nebenwirkungen feststellen können [35-37].

Laufende Studien zu PEK und AK

Aufgrund der steigenden Inzidenz des Plattenepithelkarzinoms wird stetig an neuen Therapieansätzen bzw. -kombinationen für das lokalfortgeschrittene oder metastasierte Plattenepithelkarzinom Stadium III/IV geforscht.

Die seit 2018 laufende einarmige, offene, multizentrische Phase-II-Studie AliCE untersucht die klinische Aktivität und Sicherheit von Avelumab (Anti-PD-L1-Antikörper) in Kombination mit Cetuximab (EGFR-Blockade). Die Kombinationstherapie wurde bereits in anderen Tumorentitäten wie dem Kolorektalkarzinom und Tumoren im Kopf-Hals-Bereich erprobt und zeigte dort ein gutes Tumoransprechen [38].

Ein neuer Therapieansatz mit dem Anti-C5a-Antikörper (IFX-1) wird seit Juni 2021 in einer multizentrischen, offenen, nicht randomisierten Phase-II-Studie getestet. Hierbei wird die Anti-C5a-Antikörper(IFX-1)-Monotherapie der Kombinationstherapie IFX-1 und Pembrolizumab bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinom gegenübergestellt [39].

IGNYTE, eine offene Phase-I/II-Studie, stellt das modifizierte Herpes-simplex-Typ-1-Virus (RP1) als Monotherapie der Kombinationstherapie mit Nivolumab gegenüber. Die Studie ist tumorübergreifend und schließt Probanden mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wie dem malignen Melanom, nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom und NMSC, u. a. das Plattenepithelkarziom, ein. Das modifizierte HSV-1 ist generiert, die Tumorzellen direkt anzugreifen und eine Immunreaktion hervorzurufen [40].

Als adjuvante Therapieoption bei lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom mit Hochrisikofaktoren nach R0-Resektion und Radiotherapie wird aktuell in einer doppelblinden, randomisierten ­Phase-III-Studie der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab untersucht [41].

Des Weiteren werden topische Therapien für aktinische Keratosen erprobt. Hier konnten Cunningham et al. nachweisen, dass die kombinierte Applikation von Calcipotriol und 5-FU einen präventiven Effekt hat und das Risiko für das Auftreten aktinischer ­Keratosen signifikant reduziert [42]. Die Immunität der Haut wird durch die Lokaltherapie aktiviert, indem das 5-FU die T-Zell-vermittelte Immunität stabilisiert [42] und das Calcipotriol als Vitamin-D-Analogon die TLSP-Expression der Keratinozyten erhöht [43].

Außerdem konnten Chahoud et al. zeigen, dass der Verlust der Immunität gegen das hautansässige HPV ein starker Risikofaktor in der frühen Phase der Ausbildung von Plattenepithelkarzinomen ist [8]. Hier spielt vor allem die Anti-HPV-T-Zell-Immunität, ­welche insbesondere bei Immunsupprimierten vermindert ist, und die β-HPV-Viruslast in den Tumorzellen eine entscheidende Rolle [44]. Therapeutische ­Optionen wie ein β-HPV-Impfstoff sowie tumorinfiltrierende T-Zellen werden aktuell noch am Tiermodell erforscht [45].

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Nachsorge

Die Nachsorge von Patienten mit PEK richtet sich nach dem Tumorstadium. Bei geringen Risikofaktoren ist eine Nachsorge alle 6 Monate ausreichend und kann durch niedergelassene Kollegen durchgeführt werden. Liegen jedoch ein Hochrisiko-PEK oder eine Immunsuppression vor, sollte die Nachsorge in den ersten 2 Jahren alle 3 Monate in einem spezialisierten ­Zentrum erfolgen. Die Nachsorge bei lokalfortgeschrittenen bzw. metastasierten PEK sollte individuell ­angepasst werden.