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Onkologie

Prostata-Ca

Zukünftige Therapieoption Terbinafin?

Dr. rer. nat. Christine Reinecke

9.9.2021

Dass das Pilzmedikament Terbinafin die Cholesterinsynthese hemmt und den Androgenrezeptor beeinflusst, wurde präklinisch erforscht. Klinische Implikationen könnten sich damit auch für das behandlungsresistente Prostatakarzinom ergeben.

Bei einem fortgeschrittenen Prostatakarzinom wird die Squalen-Epoxidase (SQLE) überexprimiert, ein limitierendes Enzym der Cholesterinbiosynthese. Das ist mit einer schlechten Prognose und einem schlechten Überleben korreliert. Kontrolliert wird die Genexpression durch die Mikro-RNA250, die im fortgeschrittenen Stadium wiederum signifikant herunterreguliert ist. Wird die Expression der Mikro-RNA250 jedoch normalisiert oder die Squalen-Epoxidase pharmakologisch blockiert, bewirkt das auch eine Hemmung der de novo Cholesterinsynthese. Zur kompetitiven Hemmung der Squalen-Epoxidase wurde der aus der Dermatologie bekannte antifungische Wirkstoff Terbinafin eingesetzt, wie eine Arbeitsgruppe unter Federführung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) Heidelberg und der Universität sowie des Universitätsklinikums Würzburg kürzlich berichtete. So konnte gezeigt werden, dass die Hemmung der Zellproliferation nach Blockade der Squalen-Epoxidase durch die reduzierte Cholesterinsynthese vermittelt wird und die Aktivität des Androgenrezeptors reduziert wurde. Terbinafin blockierte ebenso das Tumorwachstum bei Mäusen, die ein orthotopes Transplantat eines humanen Prostatakarzinoms erhielten. Die Hemmung des Tumorwachstums war mit einer Apoptose-Induktion und einer reduzierten Aktivität des Androgenrezeptors assoziiert [1].

Tumormarker reduziert

Bedeutsam dabei sei, so die Studienautoren, dass Terbinafin die Spiegel an zirkulierendem Cholesterin nicht veränderte. Das deutet darauf hin, dass es eher die spezifische Reduktion der Cholesterinsynthese in den Tumorzellen ist, die das Tumorwachstum hemmt, als ein systemischer Effekt auf die Cholesterinhomöostase. Dass Terbinafin keinerlei Nebenwirkungen induzierte, wurde durch die unveränderte Serum-Aspartat-Aminotransferase nachgewiesen sowie durch die morphologische Integrität von Leber- und Nierengewebe. Schließlich setzen die Forscher Terbinafin off-label bei vier Patienten mit schnell fortschreitendem metastasierendem Prostatakarzinom ein, die unter anderem auch mit Abirateron und Enzalutamid vorbehandelt worden waren. Bei drei Patienten verringerte Terbinafin die Spiegel des prostataspezifischen Antigens [1]. Interessanterweise hatte sich in einer populationsbasierten Kohortenstudie das Risiko für einen krankheitsspezifischen Tod um 47% bei Patienten reduziert, die mit Terbinafin oral behandelt wurden [2]. Daher, so die Schlussfolgerung, könne die Squalen-Epoxidase ein Ziel in der Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakarzinom sein. Die Weiterentwicklung von eingesetzten Arzneimitteln sei vorteilhaft, da Wirksamkeit und Sicherheit bereits bekannt sind [1].

1 Kalogirou C et al., Nature Communications 08/2021; doi: 10.1038/s41467-021-25325-9
2 Ji J et al., Int J Cancer 2019;144: 1888‒1895

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