Injektionen mit mRNA erwiesen sich auch bei Krebs als wirksam, wie beispielsweise beim Nierenzellkarzinom. Beim Melanom wurde ein dauerhaftes Ansprechen erreicht, bei NSCLC eine stabile Erkrankung. Wichtig für die zukünftige Antitumortherapie werden kombinierte Konzepte sein, so das Fazit eines aktuellen Review.
Krebserkrankungen sind trotz aller Behandlungsfortschritte noch immer die zweithäufigste Todesursache weltweit. Revolutioniert wurde die Antitumortherapie durch Immun- und zielgerichtete Behandlungen, wobei die Checkpoint-Inhibitoren eine große Rolle spielen. Aktuelle Fortschritte werden durch eine Impfung mit messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) erzielt. Grundlegend dafür ist die Tatsache, dass T-Zellen die Krebszellen anhand ihrer tumorspezifischen Antigene erkennen und eliminieren können.
In der Zelle wird die exogene mRNA von Toll-like-Rezeptoren in den Endosomen und von Rezeptoren im Cytosol wahrgenommen und eine starke Interferon-1-Antwort induziert. Die Peptide, die aus dem translatierten Protein entstehen, werden in Proteasom prozessiert und auf den Major-Histokompatibilitätskomplexen I und II präsentiert. Das geschieht über antigenpräsentierende Zellen (APC), die die exogenen Antigene auf MHC-II- den CD4+-T-Zellen und über Kreuz auf MHC-I- Zellen den CD8+-T-Zellen zeigen. Nach der klonalen Expansion der antigenspezifischen B- und T-Zellen erfolgt die Eliminierung der Zielzellen. Dabei besteht immer das Risiko einer Immunumgehung, denn Tumoren können eine immunsuppressive Mikroumgebung schaffen. Checkpoint-Inhibitoren können dabei helfen, die Immunüberwachung zurückzugewinnen.
Für die Tumorimpfstoffe wird nicht replizierende mRNA verwendet, die nur das Ziel-Antigen enthält. Die Herstellung einer solchen „Engineered in vitro transcribed(IVT)-RNA“ ist ein etabliertes Verfahren. Für die Anwendung ist der Ort der Injektion wichtig, denn davon hängt die Immunantwort ab. Die Erfahrungen sind folgende: Die intravenöse und die intrasplenische Applikation sind leicht durchführbar, doch die mRNA wird schnell abgebaut. Intranodal wird die direkte Transfektion vieler antigenpräsentierender Zellen erreicht, die Injektion ist jedoch schwierig. Intranasal appliziert wird die mRNA schnell aufgenommen, doch die Verteilung im Blut ist fraglich. Die intramuskuläre Applikation ist gut durchzuführen und die mRNA wird hauptsächlich durch Nichtimmunzellen aufgenommen. Intradermal erfolgt eine schnelle Immuninduktion, doch die Applikation ist schwierig. Bei einer intratumoralen Injektion werden die CD8+-T-Zellen schnell aktiviert, der Tumor wird aber meist schlecht erreicht.
• Fortgeschrittenes Melanom: Eine mRNA-Impfung mit melanomassoziierten Antigenen, kombiniert mit Trimix, zeigte eine eindrucksvolle Tumorregression. Aktuell werden Fortschritte mit kombinierten Behandlungsansätzen gemacht, bei denen zusätzlich zu Chemotherapie, Bestrahlung oder Checkpoint-Inhibition (CPI) geimpft wird. Einige erzielten eine dauerhafte Hemmung des Tumorwachstums.
• Studien mit verschiedenen Tumorentitäten zeigten, dass die direkte mRNA-Injektion wirksam ist. Der Translationsprozess verläuft effektiv, ohne dass die RNA enzymatisch abgebaut wird.
• Metastasiertes Nierenzellkarzinom: Die wiederholte intradermale Applikation eines mRNA-Impfstoffs mit sechs verschiedenen tumorassoziierten Antigenen bei 30 Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom erwies sich in den Langzeitergebnissen nach zehn Jahren als wirksam und sicher. Das Tumorwachstum wurde verzögert und das Überleben erhöht, was eng mit der Immunantwort auf die Tumorantigene assoziiert war.
• Ein intravenös applizierter Liposomen-komplexierter RNA-Impfstoff mit vier melanomassoziierten Antigenen wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem inoperablem Melanom nach Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren untersucht. Alleine oder in Kombination mit CPI vermittelte das Vakzin ein dauerhaftes objektives Ansprechen, welches eng mit einer starken CD4+- und CD8+-T-Zellantwort gegen die Impfantigene assoziiert war.
• Sieben Patienten mit lokal fortgeschrittenem und 39 Patienten mit metastasierendem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) erhielten fünf intradermale Applikationen eines mRNA-Impfstoffs mit fünf NSCLC-Antigenen. 63% der Patienten entwickelten eine Immunantwort gegen zumindest ein Antigen, bei 60% zeigte sich eine Zunahme von aktivierten B-Zellen. 31% hatten eine stabile Erkrankung, bei zwei Dritteln trat ein Progress auf. In einer ähnlichen Studie mit fortgeschrittenem NSCLC wurde die Impfung mit sechs Antigenen mit lokaler Bestrahlung kombiniert. Bei den meisten Patienten erhöhte sich die antigenspezifische zelluläre und humorale Immunität im Vergleich zur Basislinie, ein Patient sprach nach Impfung, Bestrahlung und Chemotherapie partiell an; 46,2% hatten eine stabile Erkrankung.
mRNA-Impfstoffe werden nicht in das Wirtsgenom integriert, enthalten keine zellulären oder tierischen Bestandteile und sind sicher und gut verträglich. Neben lokalen und systemischen Entzündungsreaktionen besteht theoretisch das Risiko für eine unkontrollierte Entzündung und Autoimmunität. Ein Restrisiko für toxische Nebenwirkungen bleibt im Zusammenhang mit Überträgerstoffen, Komplexmitteln und eventuell eingefügten Nukleotidresten.
Heine A et al., Mol Cancer 2021; 20: 52 Published online 2021 Mar 15; DOI 10.1186/s12943-021-01339-1