Bei der jetzt vorgelegten Studie wurden 172 Lymphompatienten, bei denen mehrere onkologische Vortherapien versagt hatten, von Beginn der CAR-T-Immuntherapie an über zwei Jahre beobachtet. Etwa 20% der Studienteilnehmer hatten vor der Übertragung der CAR-T-Zellen bestimmte Breitspektrum-Antibiotika („Hochrisiko-Antibiotika“) erhalten (z. B. Meropenem, Piperacillin/Tazobactam oder Cefepim).

Im Vergleich zu Studienteilnehmern, die andere oder gar keine Antibiotika erhalten hatten, sprachen Patienten dieser Gruppe schlechter auf die anschließende CAR-T-Therapie an. Die Forscher führen dieses schlechtere Ansprechen darauf zurück, dass Patienten, die vor Beginn der CAR-T-Therapie solche „Hochrisiko-Antibiotika“ erhalten hatten, im Vergleich zu den übrigen Studienteilnehmern eine tendenziell höhere Tumorlast hatten und unter Entzündungen litten. Diese ungünstigen Bedingungen vor der Behandlung machten die anschließende CAR-T-Therapie weniger wirksam. Erst nach Ausschluss dieser „Hochrisiko-Antibiotika-Patienten“ aus der Analyse erkannten die Forscher starke und zuvor maskierte Zusammenhänge zwischen der Zusammensetzung des Darmmikrobioms vor der CAR-T-Therapie und dem späteren klinischen Ansprechen auf die Immuntherapie (einschließlich des Überlebens der Patienten).

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Ausschluss von Patienten mit „Hochrisiko-Antibiotika“

Um die Zusammenhänge weiter zu vertiefen, setzten die Forscher Modelle des maschinellen Lernens ein, die in der deutschen Kohorte trainiert und dann zur Validierung auf die entsprechenden amerikanischen Patienten angewendet wurden. Die Modelle konnten die Therapieergebnisse zuverlässig vorhersagen, allerdings nur dann, wenn Patienten ausgeschlossen wurden, die „Hochrisiko-Antibiotika“ erhalten hatten.

Das Darmmikrobiom von Lymphompatienten vor der Therapie kann also dazu beitragen, so die Erkenntnis der Forscher, das Ansprechen auf die anschließende CD19-CAR-T-Therapie vorherzusagen, sofern es nicht durch die Gabe von Breitspektrum-Antibiotika gestört ist. Die Forscher identifizierten mehrere Schlüsselspezies des Mikrobioms, die eine Vorhersage der CAR-T-Wirksamkeit ermöglichen. Darunter waren Bakterien wie Bacteroides, Ruminococcus, Eubacterium und Akkermansia.

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Mikrobiom-basierte Vorhersagen

Insgesamt deckt die Studie starke Assoziationen zwischen Mikrobiomen und CAR-T-Ergebnissen auf, die nach Ansicht des Erstautors Prof. Dr. med. Christoph Stein-Thoeringer (Tübingen) zur Entwicklung von Mikrobiom-basierten Vorhersagen über die Ergebnisse der CAR-T-Zell-Immuntherapie beitragen können. Aussagen zur Kausalität der Beziehung zwischen dem Darmmikrobiom und den Ergebnissen der Krebsimmuntherapie sind zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich und müssen in weiteren Studien untersucht werden.

„Diese Ergebnisse zeigen, dass die einzigartigen Mikrobiomsignaturen das Potenzial haben, als Marker für Krankheiten und für das Ansprechen auf Behandlungen genutzt zu werden“, sagt Studienleiter Prof. Dr. Eran Elinav, Leiter einer Brückenabteilung am DKFZ und am Weizmann Institute of Science (Israel). „Mit unserer weiteren Forschung wollen wir dazu beitragen, dass die Mikrobiom-basierte Diagnostik und Therapien in die Präzisionsonkologie Eingang finden.“