Bei über 880 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) oder metastasiertem Melanom war die Gabe eines mRNA-Impfstoffs innerhalb von 100 Tagen um den Beginn einer Immun-Checkpoint-Blockade (ICI) mit einem deutlich verlängerten Gesamtüberleben assoziiert. Im NSCLC-Kollektiv stieg die mediane Überlebenszeit von 20,6 auf 37,3 Monate (adjustierte HR 0,51), beim Melanom von 26,7 Monaten auf einen nicht erreichten Median (HR 0,37). Auch das progressionsfreie Überleben verbesserte sich signifikant. Die Ergebnisse blieben robust in Propensity-Matchings und Sensitivitätsanalysen und traten ausschließlich bei ICI-Behandlung auf, nicht bei Chemotherapie.

Im Mausmodell bestätigten sich die Befunde: mRNA-Lipid-Nanopartikel (RNA-LNPs) induzierten eine massive Ausschüttung von Typ-I-Interferon, aktivierten dendritische Zellen und Makrophagen in lymphatischen Organen und führten zu einer verstärkten Antigenpräsentation tumorassoziierter Peptide. Diese Aktivierung ermöglichte ein Epitop-Spreading und eine Expansion tumorspezifischer CD8-T-Zellen. Blockade des Interferon-Signalwegs hob den therapeutischen Effekt vollständig auf. Parallel zeigten sich deutliche Anstiege der PD-L1-Expression auf Tumorzellen – ein klassischer Fluchtmechanismus, der die Wirksamkeit der parallel gegebenen Checkpoint-Inhibitoren erst voll zur Entfaltung brachte.

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Spezifische immunmodulatorische Eigenschaft der mRNA-Plattform?

Bemerkenswert ist der Überlebensvorteil auch bei immunologisch „kalten“ Tumoren mit geringer PD-L1-Expression (< 1 %). In dieser Subgruppe erreichten geimpfte NSCLC-Patienten Überlebensraten, die sonst nur bei höheren PD-L1-Scores beobachtet werden. Influenza- oder Pneumokokken-Impfungen zeigten keinen vergleichbaren Effekt, was auf eine spezifische immunmodulatorische Eigenschaft der mRNA-Plattform hindeutet. Trotz der beeindruckenden Daten mahnen Experten zur Zurückhaltung bei der Kausalinterpretation: Patientinnen und Patienten, die fit genug für eine Impfung sind, könnten zwar bereits günstigere Ausgangsbedingungen haben. Randomisierte Studien seien jedoch nötig, um den immunstimulatorischen Beitrag der Impfung unabhängig zu belegen. Gleichwohl eröffnet die Arbeit die Perspektive, dass mRNA-Impfstoffe künftig nicht nur Infektionen verhindern, sondern auch den Erfolg onkologischer Immuntherapien gezielt verstärken könnten.

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Hintergrund: mRNA-Impfstoffe in der Onkologie

* mRNA-basierte Therapeutika haben sich in der Krebsimmuntherapie vom experimentellen Konzept zu einer klinisch greifbaren Plattform entwickelt. Laut einer aktuellen Übersichtsarbeit aus den USA zeichnen sich insbesondere personalisierte Neoantigen-mRNA-Impfstoffe als vielversprechender Ansatz ab, um tumorspezifische T-Zell-Antworten zu verstärken.

* In frühen Studien beim Melanom, Pankreas- und Lungenkarzinom wurden robuste CD8-T-Zell-Antworten und Hinweise auf verlängerte progressionsfreie Überlebenszeiten beobachtet, vor allem in Kombination mit Checkpoint-Blockern wie PD-1- oder CTLA-4-Inhibitoren. Die mRNA-Plattform erlaubt eine rasche Anpassung an individuelle Mutationsprofile und die simultane Kodierung mehrerer Neoantigene, wodurch auch heterogene Tumoren adressierbar werden.

* Zentrale Herausforderungen bleiben die Optimierung der mRNA-LNP-Formulierungen, die Überwindung des immunsuppressiven Tumormilieus und der Nachweis eines konsistenten klinischen Zusatznutzens in größeren Phase-3-Studien.

Quelle: Makkar SK: Advances in RNA-based therapeutics: current breakthroughs, clinical translation, and future perspectives. Front Genet. 2025 Oct 24;16:1675209 (DOI 10.3389/fgene.2025.1675209).

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