International anerkannte Leitlinien stufen cSCC bislang anhand klinischer und histologischer Merkmale als Niedrig- oder Hochrisikotumor ein, berichtete Prof. Dr. med. Katrin Schaper-Gerhardt (Minden). Als ungünstig gelten u. a. eine schlechte Differenzierung, eine Invasion bis in oder über das subkutane Fettgewebe hinaus, eine perineurale oder lymphovaskuläre Invasion, männliches Geschlecht und eine Lokalisation im Gesicht [1]. Doch selbst als hochriskant eingestufte Tumoren bilden keine einheitliche Gruppe. Innerhalb der von europäischen Leitlinien definierten Hochrisikogruppe (mittleres 3-Jahres-Metastasierungsrisiko 3,8 %) ließ sich mit dem Erasmus-MC-Modell eine Untergruppe von 18,2 % der Patientinnen und Patienten mit einem deutlich höheren Risiko von 10,1 % herausfiltern. Innerhalb der noch enger gefassten Sehr-Hochrisikogruppe nach US-amerikanischen Kriterien (Gesamtrisiko 7,4 %) betraf dies sogar 34,5 %, mit einem Risiko von 14 % [2]. „High-Risk ist keine homogene Risikogruppe. Wir brauchen eine bessere, individualisierte Risikostratifizierung“, so Schaper-Gerhardt.

Ein noch breiter angelegtes Modell namens riSCC stützt sich auf mehr als 23 000 lokalisierte Tumoren aus 12 Zentren und sagt statt eines einzelnen ­Risikoscores 5 klinisch relevante Verläufe getrennt voraus, von der lokalen Rezidivrate bis zum krankheitsspezifischen Tod. Es schnitt in der Vorhersagegenauigkeit besser ab als die gängigen Staging-­Systeme und steht kostenfrei als Web- und App-Anwendung zur Verfügung [3]. Ergänzend dazu kategorisiert ein kommerziell erhältlicher 40-Gen-Expressionstest Hochrisikotumoren in 3 molekulare Klassen mit deutlich unterschiedlichem 3-Jahres-Überleben ohne Metastasierung: 91,4 % in der niedrigsten, 80,6 % in der mittleren und 44 % in der höchsten Risikoklasse [4].

‍

Anwendung in der Nachsorge

Wer nach der Exzision eines Hochrisikotumors unsicher ist, wie engmaschig nachgesorgt oder wann in ein Hauttumorzentrum überwiesen werden sollte, kann auf frei zugängliche, webbasierte Rechner zurückgreifen. Das Erasmus-MC-Modell und riSCC ­benötigen dafür nur die im Pathologiebericht vorhandenen Angaben zu Differenzierungsgrad, Invasionstiefe, perineuraler Invasion, Tumordurchmesser und Lokalisation und geben innerhalb weniger Minuten ein individuelles Risiko aus. Die Einschätzung geht über die reine Einordnung in T-Stadien oder Risikokategorien hinaus. Der 40-Gen-Expressionstest setzt dagegen zusätzliches Tumorgewebe voraus und kommt daher eher bei Personen in Betracht, bei denen die klinisch-histologische Einschätzung allein für eine Therapieentscheidung nicht ausreicht.

Für die Vorhersage des Ansprechens auf eine Anti-PD-1-Therapie fehlen bislang etablierte Marker. Erste Hinweise liefert eine Transkriptomanalyse von 26 Tumorproben: Bei Patientinnen und Patienten mit dauerhaftem Ansprechen zeigten sich stärker ausgeprägte immunassoziierte Gensignaturen, während eine erhöhte Expression der Gene SLC7A5, SOX2 und TJP1 mit eingeschränktem Ansprechen und kürzerem progressionsfreiem Überleben einherging [5].

‍

Resistenz gegen die Checkpoint-Hemmung

Seit der Zulassung von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) wie Cemiplimab hat sich die Behandlung fortgeschrittener cSCC grundlegend verändert. Ansprechraten liegen je nach Studie bei 40 – 50 %. Rund die Hälfte der Patientinnen und Patienten profitiert jedoch nicht von der Erstlinientherapie, und auch bei initialem Ansprechen kann sich im Verlauf eine Resistenz entwickeln, erklärte PD Dr. med. Georg Lodde (Essen).

Welche Optionen bestehen dann? In einer Subgruppenanalyse der Studie KEYNOTE-629 erhielten 29 Personen nach Progress erneut eine PD-1-Monotherapie; bei 8 kam es zu einem erneuten Ansprechen, davon eine Komplett- und 7 Teilremissionen [6]. Eine kürzlich veröffentlichte Auswertung der Studie EMPOWER-CSCC-1 mit verlängerter Nachbeobachtung von median 77 Monaten beschreibt 4 Patientinnen und Patienten, die nach Progress ein zweites Mal Cemiplimab erhielten: Davon erreichten 2 eine Krankheitsstabilisierung, progressionsfrei nach 7 bzw. 46 Monaten, 2 weitere eine Komplettremission, in einem Fall bislang über 46 Monate anhaltend [7]. Die Forschenden werten dies als ersten Bericht einer erfolgreichen PD-1-Rebehandlung beim fortgeschrittenen cSCC. Bei weiterhin kleinen Fallzahlen bleibt die Evidenz aber vorläufig.

‍

Kombinationstherapien und Neoadjuvanz

Aussichtsreicher erschienen Lodde zufolge Kombinationsstrategien mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab. In der italienischen I-TACKLE-Studie erhielten Betroffene zunächst Pembrolizumab allein; bei Nicht­ansprechen kam Cetuximab hinzu. Von 21 auf die Kombination Umgestellten sprachen 8 (38 %) an, ­kumulativ lag die Ansprechrate der Gesamtstudie bei 63 % [8]. Zwei weitere Studien zur Kombination von ICI mit Cetuximab bestätigen diesen Ansatz [9,10].

Auch der neoadjuvante ICI-Einsatz gewinnt an Bedeutung. Vor der Operation verabreichtes Cemiplimab führte bei 51 % der operierten Patientinnen und Patienten zu einer pathologischen Komplettremission, bei weiteren 13 % zu einem Major-Ansprechen [11]. Die MATISSE-Studie prüfte neoadjuvantes Nivolumab, teils kombiniert mit niedrigdosiertem Ipilimumab: Ein Major- oder partielles pathologisches Ansprechen ging mit einem krankheitsspezifischen Überleben von 100 % nach 2 Jahren einher [12].

‍

Die Versorgung bei cSCC dürfte sich in den kommenden Jahren wandeln, sowohl durch eine individualisiertere Risikoeinschätzung als auch kombinierte und sequenzielle Immuntherapiestrategien nach Resistenzentwicklung. Bis molekulare Zusatzverfahren und neue Kombinationstherapien in der Praxis ankommen, bleibt die etablierte klinisch-histologische Risikoeinschätzung die Grundlage der Versorgung.