Metaboliten-Profile von Menschen mit atopischer Dermatitis (AD) unterscheiden sich von denen Gesunder, vor allem beim Lipidstoffwechsel. Womöglich spielt dieser auch eine Rolle bei Therapieansprechen und Nebenwirkungen. Ein Forscherteam aus China hat nun Veränderungen des Stoffwechsels unter Dupilumab untersucht.
Der monoklonale Antikörper Dupilumab wird wegen seiner Wirksamkeit und Sicherheit häufig bei AD verwendet. Er blockiert die Wirkung von IL-4 und IL-13, Schlüsselzytokine der Th2-Immunantwort. Ein Team aus Peking untersuchte nun bei 33 AD-Patienten vor und nach 16-wöchiger Dupilumab-Therapie mithilfe der Massenspektrometrie Veränderungen im Serum-Metabolom und -Lipidom, um potenzielle Biomarker für ein Therapieansprechen zu detektieren und herauszufinden, ob Nebenwirkungen mit Stoffwechseldysregulationen zusammenhängen könnten. Untersucht wurden 19 Patienten mit gutem und 14 mit schlechtem Ansprechen. Insgesamt erreichten 58 % eine 75%ige Reduktion im EASI-75 – deutlich mehr als in klinischen Phase-III-Studien mit 44–51 %.
Unterschiedliche Profile je nach Therapieansprechen
Im Zuge der Behandlung traten signifikante Veränderungen der Stoffwechselsignatur auf, vor allem bei gutem Dupilumab-Ansprechen. Am häufigsten änderten sich die Spiegel von Lipiden und lipidähnlichen Molekülen. Metaboliten, die zur Differenzierung der Gruppen mit unterschiedlichem Ansprechen geeignet waren, waren an Glycerophospholipidmetabolismus, Valin-, Leucin- und Isoleucin-Biosynthese, Zitratzyklus, Arachidonsäure-, Pyrimidin- und Sphingolipid-Stoffwechsel beteiligt. Dominierender Differenzialparameter war Phosphatidylcholin (PC), dessen Varianten bei AD im Vergleich zu Gesunden erhöht sind. Das unter Dupilumab rückläufige PC deutet darauf, dass der Antikörper die Fettstoffwechseldysregulation bei AD teilweise umkehren kann. Die Gruppe mit gutem Ansprechen hatte zugleich signifikant mehr Nebenwirkungen. Unter anderem berichteten einige Teilnehmer über eine Appetitsteigerung. Das könnte am Anstieg von Valin, Leucin und Isoleucin liegen, die den Übertritt von Aminosäuren in das Gehirn verhindern und so ein Hungergefühl erzeugen können.
Zytokin-unabhängige Mechanismen
Die Frage ist, ob die Stoffwechselveränderungen unter Therapie Resultat der abklingenden Entzündung sind. Ein Abgleich mit Zytokinprofilen vor Therapiebeginn ergab, dass viele Metaboliten mit proinflammatorischen IL-4- und IL-6- sowie antinflammatorischen IL-10-Spiegeln assoziiert waren.
Nach Behandlung korrelierten Metaboliten und Zytokine kaum noch. Die Autoren vermuten, dass die Stoffwechselverbesserungen unter Dupilumab Zytokin-unabhängig zustande kommen könnten. Hinweise ergeben sich auch daraus, welche Metabolitenspiegel sich ändern. So könnten etwa die prätherapeutisch erhöhten PC über Stimulation von Phospholipase 2 Phospholipide für die Arachidonsäure-Synthese und damit für Prostaglandin E2 und Thromboxan bereitstellen und so zur Entzündung beitragen. Unter Dupilumab fallen die PC-Spiegel ab. bb
Zhang L et al., Front Immunol 2022; 13: 1002536
