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Gynäkologie

Ein unterschätztes Risiko

CMV-Primärinfektion in der Schwangerschaft

Prof Dr. med. Karl Oliver Kagan und Prof Dr. med. Markus Hoopmann

30.8.2021

Etwa 2–6 von 1.000 Kindern sind bei Geburt mit dem Cytomegalievirus (CMV) infiziert. Die Prognose ist heterogen und hängt maßgeblich vom Zeitpunkt der Infektion in der Schwangerschaft ab. Es sind vor allem Primärinfektionen im ersten Trimenon, die mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet sind.

Etwa 50–60 % der Schwangeren sind in Deutschland CMV-seronegativ und können somit eine Primärinfektion in der Schwangerschaft erfahren.1 Tatsächlich wird eine Primärinfektion in etwa 0,5–4 % der Fälle beobachtet. In der fortlaufenden Kongenitalstudie im Perinatalzentrum Tübingen liegt die kongenitale Infektionsrate derzeit bei unter 0,2 %. Damit wird Deutschland zu den Niedrig-Prävalenzländern gezählt.[1] Auch seropositive Schwangere sind nicht völlig vor einer CMV-Infektion in der Schwangerschaft geschützt. Sie können wohl keine Primärinfektion erleiden, eine Nicht-Primärinfektion, das heißt eine CMV-Rekurrenz oder eine Infektion mit einem neuen Virusstamm, ist aber durchaus möglich. Die Bedeutung der Nicht-Primärinfektion wird kontrovers diskutiert und soll aber nicht im Fokus dieses Überblicks stehen.


Der Zeitpunkt der Infektion ist entscheidend

Die Langzeitentwicklung einer fetalen Infektion ist heterogen und wird vor allem vom mütterlichen Infektionszeitpunkt bestimmt. Hier muss zwischen der materno-fetalen Transmission, das heißt dem Virusübertritt, und dem Schädigungspotenzial der Infektion unterschieden werden. Die Transmissionsrate steigt im Verlauf der Schwangerschaft von etwa 30 % im ersten Trimenon auf 70 % im dritten Trimenon an.[2] Sollte diese unterbleiben, ist der Fet bzw. das Neugeborene auch nicht gefährdet. Während der Schwangerschaft fällt das Risiko einer Schädigung. So ist bei einer fetalen Infektion im dritten Trimenon nicht mehr von einer schweren Entwicklungsstörung auszugehen.[3] Vor allem Infektionen im ersten Trimenon mit konsekutiver materno-fetaler Transmission bis zur 20.–23. SSW sind von Bedeutung. In einer gerade veröffentlichten Studie beurteilten die Autoren das Outcome von 255 Schwangerschaften mit einer Primärinfektion in der Schwangerschaft. Im Mittel wurden die Kinder nachgeburtlich 24 Monate begleitet. Während etwa ein Drittel der Feten nach einer maternalen Infektion im ersten Trimenon eine Hör- oder Entwicklungsstörung hatten, entwickelten sich alle Kinder bei einer mütterlichen Infektion im zweiten oder dritten Trimenon normal.[4] Diese Ergebnisse passen auch zu einer wegweisenden Studie von Bilavsky et al.[5] In dieser Arbeit wurden Neugeborene mit einer gesicherten kongenitalen CMV-Infektion untersucht und nachverfolgt. Während der Schwangerschaft wurde in allen Fällen eine Fruchtwasseruntersuchung durchgeführt. Diese erfolgte mindestens sechs bis sieben Wochen nach der dokumentierten Primärinfektion und nicht vor der 20. SSW. Bei keinem der Kinder mit negativem CMV-Nachweis im Fruchtwasser trat eine anhaltende Entwicklungsstörung auf. In der Gruppe der Schwangerschaften mit einem positiven Virusnachweis hatten 14 % der Kinder Langzeitfolgen. Hui und Wood haben versucht, die Daten in einer Modellrechnung zusammenzufassen.[6] Sie gingen von einer 30%igen Transmissionsrate im ersten Trimenon und einer konsekutiven 30%igen Schädigungsrate nach einer Transmission aus und schlussfolgerten, dass die Schwangere nach einer Infektion im ersten Trimenon in 10 % der Fälle mit Entwicklungsstörungen zu rechnen hätte. Das adäquate Management dieser mütterlichen CMV-Infektionen im ersten Trimenon beinhaltet immer auch die Fruchtwasserpunktion nach der 20. SSW, um die materno-fetale Transmission erkennen bzw. ausschließen zu können. Mittels Ultraschall ist dies möglich. Das 0,1-%ige Fehlgeburtsrisiko einer Fruchtwasserpunktion steht dabei nicht im Verhältnis zu dem Risiko einer potenziellen Entwicklungsstörung durch die CMV-Infektion.[7] Sollte es nicht zu einer Transmission bis zu diesem Zeitpunkt gekommen sein, ist das Risiko einer schwerwiegenden kindlichen Schädigung überwunden. Sollte es jedoch zur Transmission gekommen sein, steigt das Risiko ­einer Schädigung auf etwa 25 %.[6]


Vermeidung einer kindlichen Entwicklungsstörung durch eine pränatale CMV-Infektion

Jede Präventions- und Therapiemaßnahme während der Schwangerschaft fokussiert darauf, eine nachgeburtliche, schwerwiegende Entwicklungsstörung des Kindes zu vermeiden.[8,9] Dies ist auf folgenden drei Ebenen möglich:

1. Prävention der maternalen Primärinfektion

Die Vermeidung einer mütterlichen Primärinfektion stellt die einfachste Möglichkeit dar, eine kindliche Schädigung zu vermeiden. Diese ist durch Beachtung der Hygieneempfehlungen erreichbar und betrifft den gesamten Schwangerschaftsverlauf. Viele Frauen sind sich über die möglichen Folgen einer CMV-Infektion in der Schwangerschaft nicht bewusst, sodass die Frauenärzte vor Eintritt oder zu Beginn der Schwangerschaft eingehende Aufklärungsarbeit leisten sollten.[10] Dabei muss auf die typischen Infektionswege und die Hygienemaßnahmen eingegangen werden. Besonders gefährdet sind Schwangere mit einem Kleinkind in einer Tageseinrichtung, da sich die Kinder häufig in der Tageskinderstätte infizieren, was durch Speichel- und Urinkontakt konsekutiv zur Kind-Mutter-Transmission führen kann. Die Durchseuchungsrate der Ein- bis Zweijährigen liegt bereits bei über 20 %.[11] Revello et al. untersuchten den Einfluss, den eine eingehende Aufklärung in der 11.–13. SSW auf die mütterliche und kindliche Infektionshäufigkeit in einem Risikokollektiv haben könnte. Bei seronegativen Schwangeren führte die Aufklärung zu einem Abfall der mütterlichen Infektionsrate während der Schwangerschaft von 7,6 % auf 1,2 % und zu einem Abfall der kongenitalen Infektionen von 2,5 % auf 0,9 % im Vergleich zur Kontrollgruppe.[12] Da die Infektion in 80 % der Fälle asymptomatisch verläuft, lässt sich nur durch ein Screening das Risikokollektiv der seronegativen Patientinnen erkennen, die besonders auf die Hygienerichtlinien achten sollten. Bisher lag das stärkste Argument gegen ein Screening in der fehlenden, allgemein akzeptierten Therapieoption bei einem auffälligen Befund. Da sich aber allein durch die eingehende Risikoberatung der seronegativen Schwangeren etwa drei Viertel aller Primärinfektionen vermeiden ließe, kann dieses Argument einfach entkräftet werden.[13]

2. Prävention der Transmission nach erfolgter maternaler Primärinfektion

Nach erfolgter mütterlicher Infektion im ersten Trimenon steht die Prävention der materno-fetalen Transmission bis zur 20.–23. SSW im Mittelpunkt. Hier wird der Einsatz von Hyperimmunglobulinen (HIG) bis zum Zeitpunkt der Amniozentese diskutiert. Dieser Ansatz wird weltweit kontrovers diskutiert. In der prospektiven, randomisierten Studie von Revello et al. konnte durch die Gabe von HIG wohl eine Reduktion der Transmission von 44 % auf 30 % beobachtet werden. Der Effekt war aber nicht signifikant.[14] Im Gegensatz dazu konnte unsere Arbeitsgruppe aufzeigen, dass die Gabe von HIG für eine spezifische Gruppe von Schwangeren doch von Vorteil sein kann.[15] Wir behandelten ausschließlich Schwangere mit einer sehr frischen CMV-Infektion im ersten Trimenon, die sich durch einen Mangel an IgG, niedriger IgG-Avidität, einem hohen IgM-Index und fehlenden gB2-Antikörpern auszeichneten. Diese Schwangeren wurden so rasch wie möglich nach Diagnose mit HIG bis zur Amniozentese in der 20. SSW behandelt. Dabei wählten wir anstelle des üblichen vierwöchigen Applikationsschemas ein zweiwöchiges Applikationsschema, da dieses eher der Halbwertszeit von HIG entspricht.[16] In nur einem (2,5 %) von 40 Fällen beobachteten wir einen materno-fetalen Virusübertritt zum Zeitpunkt der Amniozentese. Die Transmissionsrate wurde mit einem historischen Kollektiv verglichen, bei dem eine Fruchtwasserpunktion zur CMV-Diagnostik im zweiten Trimenon durchgeführt wurde. Die Transmissionsrate lag erwartungsgemäß bei 35 % und damit signifikant höher als in der HIG-Gruppe.

3. Prävention einer fetalen Symptomatik nach erfolgter Transmission

Nach gesicherter materno-fetaler Transmission kann versucht werden, bei Feten mit sonografischen bzw. laborchemischen Hinweisen auf einen symptomatischen Verlauf der intrauterinen CMV-Infektion das Fortschreiten der Erkrankung durch antivirale Medikamente aufzuhalten. Da nicht jede Transmission zu einer symptomatischen Infektion des Feten führt, sind weiterführende und regelmäßige Ultraschallkontrollen erforderlich. Dazu gehört auch die Nabelschnurpunktion. Zur Risikobeurteilung sind hier die Thrombozytenkonzentration und das Beta-2-Mikroglobulin zu nennen. Bei ersten laborchemischen oder sonografischen Auffälligkeiten kann ein Therapieversuch mit Valaciclovir diskutiert werden (Abbildung). In einer französischen Studie konnte der Anteil symptomatischer Infektionen bei Geburt dadurch deutlich ge­senkt werden.[17] 80 % der Neonaten waren asym­­pto­matisch und blieben dies auch nach zwölf Monaten. Die Autoren verglichen ihre Ergebnisse mit einer historischen Kontroll-Kohorte, in der nur etwa 40 % der Neugeborenen asymptomatisch waren. Unabhängig ob die Prävention einer mütterlichen Primärinfektion im Risikokollektiv, die Vermeidung einer Transmission oder die Behandlung eines symptomatischen Feten im Mittelpunkt steht, sollte nach einer CMV-Problematik in der Schwangerschaft das Neugeborene innerhalb der ersten Lebenswoche auf eine kongenitale CMV-Infektion getestet werden. CMV wird von nahezu jeder seropositiven stillenden Mutter postnatal in der Brustdrüse reaktiviert und in die Milch ausgeschieden.18 Die konsekutive neonatale CMV-Infektion verläuft bei reifgeborenen, gesunden Kindern asymptomatisch. Es ist aber dann kaum mehr möglich, eine postnatal von einer pränatal erworbenen CMV-Infektion zu unterscheiden.

Fazit

Jede Präventions- und Therapiemaßnahme während der Schwangerschaft fokussiert darauf, eine nachgeburtliche, schwerwiegende Entwicklungsstörung des Kindes zu vermeiden. Die Vermeidung einer mütter­lichen Primärinfektion stellt dazu die einfachste Möglichkeit dar, aber auch die Prävention der Transmission nach erfolgter maternaler Primärinfektion sowie die Prävention ­einer fetalen Symptomatik nach erfolgter Transmission sind mittlerweile mit guten Erfolgsaussichten möglich.

Der Autor

Prof. Dr. med. Karl Oliver Kagan, MHBA
Universitäts-Frauenklinik
Calwer Straße 7
72076 Tübingen

Karl.Kagan@med.uni-tuebingen.de

[1] Kagan KO, Hamprecht K, Arch Gynecol Obstet 2017; 296: 15–26
[2] Manicklal S et al., Clin Microbiol Rev 2013; 26: 86–102
[3] Picone O et al., Prenat Diagn 2013; 33: 751–758
[4] Faure-Bardon V et al., Clin Infect Dis 2018; doi: 10.1093/cid/ciy1128
[5] Bilavsky E et al., Clin Infect Dis 2016; 63: 33–38
[6] Hui L, Wood G, Prenat Diagn 2014; 35: 1–7
[7] Akolekar R et al., Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 16–26
[8] Kagan KO et al., Frauenarzt 2018; 59: 854–860
[9] Kagan KO et al., Curr Opin Obstet Gynecol 2018; 30: 355–360
[10] Prince HE et al., Clin Vaccine Immunol 2014; 21: 1377–1384
[11] Voigt S et al., Open Forum Infect Dis 2016; 3: ofv193–198
[12] Revello MG et al., EBIOM 2015; 2: 1205–1210
[13] Adler SP, EBIOM 2015; 2: 1027–1028
[14] Revello MG et al., N Engl J Med 2014; 370: 1316–1326
[15] Kagan KO et al., Ultrasound Obstet Gynecol 2018; doi: 10.1002/uog.19164
[16] Hamprecht K et al., N Engl J Med 2014; 370: 2543–2545
[17] Leruez-Ville M et al., Am J Obstet Gynecol 2016; 215: 462.e1-462.e10
[18] Hamprecht K, Goelz R, Clin Perinatol 2017; 44: 121–130

Bildnachweis: Prof Dr. med. Karl Oliver Kagan, Tübingen

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