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Allgemeinmedizin

Bicarbonat

Längeres Überleben bei Leukämie

Agata Kwapisz

30.8.2021

Neben effektiveren Behandlungsmethoden gegen Krebs rückt die Mikroumgebung des Tumors immer mehr in den Fokus. Viele Krebszellen weisen eine Veränderung des Glucosestoffwechsels auf. Die Folge ist eine Übersäuerung, die sich negativ auf den Therapieerfolg auswirken kann.

Die Haupttodesursache nach einer allogenen hämato­poetischen Stammzelltransplantation ­(Allo-HCT) ist ein Rückfall der zugrunde liegenden Erkrankung. Während einige hämatologische Malignome wie die chronische myeloische Leukämie gut auf die Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI) ansprechen, sprechen andere auf diese zelluläre Immuntherapie nicht gut an. Eine retrospektive multizentrische ­Studie mit DLI zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML), die nach Allo-HCT rezidivierte, berichtete über vollständige Ansprechraten von nur 17 % nach 100 Tagen Behandlung. In einer anderen Studie, mit einer Chemotherapie auf Cytarabin-Basis und anschließender DLI, wurde eine 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) von 19 % angegeben [1].

Verbliebene Krebszellen können Stammzelltransplantationen vereiteln und zu einem möglichen Rückfall führen. Eine Studie legt nahe, dass eine einfache Behandlung mit Natriumbicarbonat (NaBi), auch bekannt als Backpulver, möglicherweise die Fähigkeit von Spender-Lymphozyten verbessern kann [2]. So könnte ein Rückfall nach einer Stammzelltransplantation verhindert werden. In der Arbeit verglichen die Forscher T-Zellen zum Zeitpunkt der Diagnose der akuten myeloischen Leukämie während der Remission nach Stammzelltransplantation und bei einem Rückfall. Nach dem Rückfall zeigten die Killer-T-Zellen der Patienten eine verringerte Glykolyse und Produktion von Interferon-γ, einem Zyto­toxizitätsmarker. Das ist ein Anzeichen dafür, dass ihr Metabolismus und ihre Fähigkeit zur Krebs­bekämpfung beeinträchtigt sind. Um die Mechanismen hinter diesen Veränderungen zu analysieren, injizierte das Team Mäusen mit AML unterschiedlich exponierte Killer-T-Zellen. Die T-Zellen, die zuvor nicht AML-Zellen ausgesetzt waren, zeigten einen Anti-Krebs-Effekt (Transplantat gegen Leukämie), ­exponierte T-Zellen jedoch nicht. Daher kamen die Forscher zu dem Schluss, dass AML-Zellen wahrscheinlich Faktoren freisetzen, die die Fähigkeit von T-Zellen zur Bekämpfung von Leukämie hemmen. Das Team um Prof. Dr. med. Robert Zeiser (Freiburg) stellte in Maus- und Zellexperimenten fest, dass die von AML abgeleitete Milchsäure die Glykolyse, Proliferation und den Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt von T-Zellen beeinträchtigt.

Dies geschah durch Senkung des internen pH-Werts der Immunzellen, wodurch die Genexpression im Zusammenhang mit der Glykolyse und die Aktivität wesentlicher Stoffwechselwege verringert wurden. In weiteren Experimenten stellte ein orales Natriumbicarbonat-Medikament zur Behandlung der metabolischen Azidose den intra­zellulären pH-Wert der T-Zellen wieder auf den Normalwert zurück und stellte ihren Metabolismus und ihre Proliferation wieder her. Die Milchsäure (LA) wurde als zusätzliche Energiequelle in den Tricarbonsäurezyklus (TCA) eingebaut und erhöhte die Transplantat-gegen-Leukämie-Aktivität von T-Zellen. Das Hinzufügen von Natriumbicarbonat zum Trinkwasser von Mäusen mit AML, die eine Stammzelltransplantation erhalten haben, verlängerte die Überlebensdauer der Tiere. Die Daten zeigten, dass es mehrere Gründe gibt, warum NaBi die LA-Effekte antagonisieren kann und daher im Vergleich zu anderen Puffern besonders effektiv ist: NaBi kann die durch LA verursachten schweren Stoffwechselschäden und Funktionsstörungen umkehren, es reduziert den massiven anfänglichen Zustrom von exogenem LA, es ermöglicht eine kontrollierte Aufnahme ­von LA in T-Zellen und deren Metabolisierung im TCA-Zyklus. Dabei dient LA als zusätzliche Energiequelle, die die Proliferationskapazität von T-Zellen unterstützt. Zudem kann NaBi selbst als Substrat für multiple Carboxylase-Reaktionen wie den Pyrimidin-Metabolismus dienen. Insgesamt zeigt sich, dass die metabolische Reprogrammierung von Spender-T-Zellen eine medizinisch-pharmakologische Strategie für Patienten mit rezidivierter AML nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation ist. Weitere Untersuchungen sind notwendig, jedoch liefern die Ergebnisse eine wissenschaftliche Begründung für eine Kombination von DLI und NaBi bei Patienten mit AML-Rückfall nach Allo-HCT, insbesondere wenn erhöhte LA-Konzentrationen festgestellt werden.

DAS EXPERTENSTATEMENT

Prof. Dr. med. Robert Zeiser
Leiter der Abteilung für Tumorimmunologie und Immunregulation
Klinik für Innere Medizin I Universitätsklinikum Freiburg  
79106 Freiburg

Milchsäure neutralisieren

„Die Studien zeigen, dass Leukämiezellen Milch­­­säure produzieren, was die antileukämische ­Wirksamkeit der Spender-T-Zellen reduziert. Es ist ­denkbar, dass insbesondere solche Leukämiezellen nach allogener Stammzelltransplantation selektioniert werden, die eine starke Milchsäureproduktion haben. Zukünftige klinische Studien müssen klären, ob durch eine Natriumbicarbo­­nat­­be­hand­lung das Leukämierezidiv nach allogener Stammzelltransplantation besser behandelt ­werden kann.“

1 Uhl FM et al., Sci Transl Med 2020; 12: eabb8969 (bicaNorm)
2 Hampton T, JAMA 2021; 325: 19

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