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Allgemeinmedizin

Bessere Therapieoptionen bei

Rheumatoider Arthritis

Prof. Dr. med. univ. Georg Schett

8.6.2021 10:09

In den vergangenen Jahren haben sich die Therapieoptionen bei rheumatoider Arthritis deutlich verbessert und erweitert – durch Biologika, Biosimilars und JAK-Inhibitoren. Die Wirkung dieser „neuen“ Medikamente setzt wesentlich rascher ein als bei Methotrexat, dem weltweit am häufigsten eingesetzten Mittel.

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine entzünd­liche Gelenkerkrankung, die etwa 1 % der deutschen Bevölkerung betrifft und mit einem ausgeprägt chronischen Verlauf einhergeht.[1] Die Erkrankung tritt vorwiegend im mittleren Lebensalter auf, kann aber auch im Kindesalter oder in höherem Lebensalter beginnen. Frauen sind doppelt bis dreimal so häufig betroffen wie Männer. In ihrem klassischen Bild ist die RA eine Polyarthritis mit symmetrischen ­Befall mehrerer kleiner Gelenke (Hände und Füße). Zu ­Beginn kann sich die RA jedoch durchaus als Oligoarthritis manifestieren und dadurch einer möglichen frühen (richtigen) Diagnose entgehen. Eine Erkrankungsdauer über sechs Wochen sollte in jedem Fall an eine rheumatoide Arthritis denken lassen. Polyartikulärer Befall und insbesondere das Vorliegen von Rheumafaktoren (RF) oder Antikörpern gegen cyclisches citrulliniertes Peptid (CCP) machen die Diagnose umso wahrscheinlicher.[2]

Folgeschäden vermeiden

Pathophysiologisch liegt den meisten Fällen einer RA eine Autoimmunreaktion zugrunde. Diese mani­festiert sich bereits Jahre vor Ausbruch der klinischen Erkrankung durch Rheumafaktoren und ­Anti-CCP-Antikörper. Durch bisher wenig definierte Faktoren, zum Teil möglicherweise infolge von ­vorausgehenden Infekten, geht die initial stille ­Autoimmunreaktion in eine klinisch manifeste Krankheit über, die sich durch Entzündung der ­Gelenkinnenhaut (Syno­vitis oder Synovialitis) auszeichnet. Diese zerstört, wenn unbehandelt, sukzessive die betroffenen Gelenke, wobei Knorpel und Knochen in Mitleidenschaft gezogen werden und ein irreversibler Funktionsverlust droht. Da die RA eine ausgesprochen chronische Erkrankung darstellt, benötigen Patienten in jedem Fall eine intensive und anhaltende Pharmakotherapie. Diese ist nicht wegen ihrer Einflussnahme auf Schmerzen, Schwellungen und Gelenkfunktion für die Patienten unmittelbar wichtig, sondern sie verhindert auch strukturelle Folgeschäden der Entzündung an den Gelenken (Erosionen) und senkt das doppelt so hohe Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall bei Patienten mit RA.

Je früher die Behandlung beginnt, desto höher sind die Chancen, die Krankheit gut zu kontrollieren und bleibende Folgeschäden zu verhindern. Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) wirken bei RA nicht ausreichend und sind daher nicht zur Therapie der RA indiziert. Glukokortikoide sind bei RA wirksam, allerdings aufgrund der Chronizität der Erkrankung wenig nützlich. Der längerfristige Einsatz von Glu­kokortikoiden in einer Dosis von mehr als 5 mg Prednisolon pro Tag ist Ausdruck einer schlecht behandelten RA. Daher kommen bei (richtiger) Behandlung der Erkrankung Glukokortikoide allenfalls kurzfristig zur Kupierung eines Schubs zum Einsatz oder manchmal in sehr geringen Dosen von maximal 5 mg Prednisolon pro Tag als Begleitung der krankheitsmodifizierenden Therapie. Nicht zuletzt die Corona-Pandemie hat gezeigt, dass Glukokortikoide über 10 mg/Tag mit einem massiv erhöhten Infektionsrisiko einhergehen und nicht nur deswegen der einzig bekannte therapieabhängige Risikofaktor für einen schweren Verlauf einer Corona-Infektion eine Glukokortikoidtherapie darstellt.

First-Line-Therapie

Methotrexat ist nach wie vor die Grundlage der Therapie der RA und Mittel der ersten Wahl. Der Wirkstoff hat einen krankheitsmodifizierenden Effekt, demzufolge nicht nur die Symptome der Krankheit wie Schmerz, Schwellung und Steifigkeit nachhaltig bekämpft werden, sondern auch die Struktur und Funktion der Gelenke erhalten bleibt. Zudem eignet sich Methotrexat zur langfristigen Anwendung und wird daher auch als Disease-modifying Antirheumatic Drug (DMARD) bezeichnet. In der Schwangerschaft und bei eingeschränkter Nierenfunktion ist Methotrexat strikt kontraindiziert. Aufgrund seines insgesamt günstigen Wirkungs-Nebenwirkungsprofil ist der Wirkstoff aber zur breiten Anwendung in der Behandlung der RA geeignet. Die Therapie erfordert ein konsequentes Monitoring des Blutbilds sowie der Leber- und Nierenfunktion. Heute wird Methotrexat in der Regel leider immer noch zu niedrig dosiert: Dosierungen von 10 mg ­Methotrexat pro Woche sind in der Regel deutlich zu niedrig, um einen Effekt sicher ablesen zu können. Grundsätzlich sollten Dosierungen von zumindest 20 mg pro Woche angestrebt werden, um die Wirksamkeit von Methotrexat beurteilen zu können.

Second-Line-Therapie

Im Falle des Versagens oder der Unverträglichkeit von Methotrexat oder anderen konventionellen DMARD (z. B. Leflunomid) wird bei RA in der Regel eine Therapie mit Biologika begonnen. Die auch als biologische DMARD bezeichneten Biologika sind monoklonale Antikörper oder lösliche Rezeptoren, die entzündliche Botenstoffe neutralisieren oder ­Immunzellen binden. Sie können bei bestehenden Risikofaktoren (mehrere geschwollene Gelenke, hohe Entzündungsparameter, Rheumafaktoren oder Anti-CCP-Antikörper) auch bereits nach dem Versagen von Methotrexat gegeben werden. Im Bereich der Biologika stehen mehrere Substanzklassen zur Verfügung und ihr Einsatz erfordert ­Erfahrung im Umgang mit immunmodulierenden Substanzen. Welches Biologikum zur Anwendung kommt, hängt von mehreren Faktoren ab, die vom Immunstatus der Erkrankung, gleichzeitig bestehende Komorbiditäten und patientenspezifischen Faktoren bestimmt werden. Hemmer des proinflammatorischen Zytokins ­Tumornekrosefaktor (TNF-Blocker) sind die am weitest verbreiteten Biologikatherapien in der RA. TNF-Blocker stehen sowohl in intravenöser (Infliximab) als auch in subkutaner (Adalimumab, Etanercept, ­Certolizumab, Golimumab) Formulierung zur Verfügung. In der Regel wirken TNF-Hemmer schnell auf Gelenkschmerz und -schwellung ein und hemmen nachhaltig die Entwicklung struktureller Schäden an den Gelenken. Da TNF-Blocker potenziell eine latente Tuberkulose reaktiveren können, muss diese vor deren Einsatz mit entsprechenden Tests ausgeschlossen werden. Heute stehen neben den Originatoren (jeweilig erstzugelassenes Molekül) auch Biosimilars (jeweilige Folgemoleküle) für eine Reihe von TNF-Blockern zur Verfügung. Letztere sind in ihrer Wirksamkeit von den Originatoren nicht unterscheidbar und kommen je nach regulatorischen Richtlinien und Preisgestaltung zunehmend zur ­Anwendung. Die Umstellung von Originatoren auf Biosimilars und vice versa gilt ist unproblematisch, sollte jedoch mit Augenmaß erfolgen, da ein ständiger Präparatewechsel zur Verunsicherung von ­Patienten beiträgt. Neben TNF-Blockern ziehen Rheumatologen heute im Bereich der Biologikatherapie auch Interleukin (IL)-6-Hemmer (Tocilizumab und Sarilumab), die B-Zelldepletion (Rituximab) und die Kostimulationshemmung (Abatacept) zur Behandlung der RA heran. Dabei greifen IL-6-Hemmer direkt in den Entzündungsprozess der RA ein, während die B-Zell­depletion und die Kostimulationshemmung zusätzlich auch die Autoimmunreaktion der RA modifizieren. Die Wir­kung der beiden letztgenannten Substanzklassen ist stärker bei „seropositiven” RA-Patienten, das heißt jenen, die Rheumafaktoren oder Anti-CCP-Antikörper aufweisen. Insbesondere bei einer Therapie mit Rituximab ist zu beachten, dass Impfungen bei Fehlen der B-Zellen nicht mehr funktionieren, da keine Antikörper gebildet werden können. Daher ist der Impfstatus noch vor einer Therapie mit Rituximab zu erheben.

Neben Biologika kommen zur Behandlung der RA auch zunehmend Januskinase (JAK)-Hemmer zur ­Anwendung. JAK ist ein intrazelluläres Enzym, welches die Wirkung proentzündlicher Botenstoffe auf Zellen mediiert. Es kann durch chemische Verbindungen gehemmt werden. Solche JAK-Inhibitoren heben die überschießende Wirkung von proentzündlichen ­Botenstoffen auf. Derzeit sind vier JAK-Hemmer ­(Tofacitinib, Baricitinib, Upadacitinib und seit Ende September 2020 Filgotinib) zur Behandlung der RA zugelassen. JAK-Hemmer sind oral einzunehmende Medikamente, die sehr rasch Schmerz und Schwellung reduzieren sowie die eingeschränkte Gelenkfunktion verbessern und daher eine ­zunehmende Bedeutung in der Behandlung der RA gewinnen. Alle JAK-Hemmer sind mit einem gewissen erhöhten Risiko einer Herpes-Zoster-­Virus-Aktivierung vergesellschaftet, was vermutlich daraus resultiert, dass JAK-Hemmer auch die Wirkung von antiviral wirkenden Interferonen ­blockieren. Durch eine Herpes-Zoster-Impfung kann dieses ­Risiko allerdings vermutlich gering ­gehalten werden.

Wie Therapieziele zu erreichen sind

Grundsätzliches Ziel der Behandlung der rheumatoiden Arthritis ist das Erreichen einer Remission, also das Verschwinden von Gelenkschmerz und Gelenkschwellung. Wird eine Remission erreicht, ist nicht nur die Lebensqualität des betroffenen Patienten deutlich verbessert, sondern es bestehen darüber hinaus auch ausgezeichnete Chancen für den Erhalt der Gelenkfunktion ohne strukturelle Folgeschäden.[3] Durch den richtigen und frühen Einsatz von DMARD erreichen bereits heute mehr als 50 % der RA-Patienten eine ­Remission. In manchen Fällen kann bei anhaltender Remission auch die Therapie mit DMARD reduziert oder nach der Reduktion sogar ganz abgesetzt werden.[4] In der Regel gelingt eine Therapiereduktion häufiger, wenn RA-Patienten keine hohen Rheumafaktoren oder Anti-CCP-Antikörper aufweisen. Die Reduktion der Medikamente benötigt allerdings ein engmaschiges Monitoring der Erkrankungsaktivität, damit bei erneutem Wiederauftreten von Entzündung rechtzeitig eine entsprechende Therapieanpassung erfolgen kann.

Sport und Bewegung sind wesentliche Faktoren, den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen. Muskuläres Training und Dehnung fördern eine physiologischere Belastung der Gelenke durch bessere muskuläre Kompensation und Training der Propriozeption. Dadurch werden unphysiologische Belastungen der Gelenke vermieden, die Entzündungsschübe auslösen können. Darüber hinaus ist Übergewicht zu vermeiden, da dies bekannter­maßen mit einer gewissen Therapieresistenz der RA einhergeht. Meist ist das stetig wachsende Missverhältnis zwischen Muskelmasse und Körperfett ein zusätzlicher Faktor, der das Erkrankungs­geschehen, insbesondere die Symptome einer RA, negativ beeinflusst.

Fazit:

Dank früher Therapie, der Anwendung moderner Medikamente und einer strikten Überwachung der Krankheitsaktivität kann heute bei einer Mehrzahl der Patienten mit RA eine Remission der Entzündung erreicht werden. Remission bedeutet aber noch nicht, dass die Erkrankung tatsächlich geheilt ist, denn die meisten Patienten benötigen eine kontinuierliche Therapie, um die Krankheit in Schach zu halten. Heilung der RA bedeutet im Gegensatz, eine anhaltende Remission ohne Therapie zu erzielen.[5] Verschiedene Faktoren beeinflussen die Heilung der RA, die sowohl mit den Lebensgewohnheiten als auch mit dem Immunsystem der Patienten zusammenhängen. Beide Komponenten gehen dabei Hand in Hand. Nikotinkonsum (stimuliert Autoimmunität) oder Ernährung (Ballaststoffe beeinflussen das Mikrobiom günstig)[6] spielen hier eine Rolle. „Lifestyle“-Management ist daher in der nachhaltigen Therapie von großer Bedeutung. Auf der anderen Seite beeinflusst Autoimmunität den Krankheitsverlauf und verhindert die Heilung der Krankheit. Auch hier gibt es bereits gezielte Strategien, wie dieser Situation beizukommen ist und wie man mit befristeter gezielter Intervention gegen die B- und T-Zellen des Immunsystems Autoimmuntität kurieren und die RA möglicherweise nachhaltig heilen kann.

Der Autor

Prof. Dr. med. univ. Georg Schett
Klinikdirektor des Deutschen Zentrums Immuntherapie am Universitätsklinikum Erlangen

georg.schett@uk-erlangen.de

1 McInnes IB, Schett G, N Engl J Med 2011; 365(23): 2205–2219
2 Aletaha D et al., Arthritis Rheum 2010; 62(9): 2569–2581
3 Felson D, Ann Rheum Dis 2012; 71(2): i86–i88
4 Haschka J et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(1): 45–51
5 Schett G, Nature rev Rheumatol 2020; in press
6 Tajik N et al., Nat Commun 2020; 11: 1995

Bildnachweis: JMXCY4 (alamy stock photo), shuoshu (iStockphoto); Universitätsklinikum Erlangen

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