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Onkologie

Urologische Onkologie

Therapieoptionen beim Prostatakarzinom

Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer, Dr. med Christoph Oing

29.7.2021

Zu den wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten eines Prostatakarzinoms (PCa) zählt das Alter. Das mittlere Alter bei Diagnose liegt bei 69 Jahren. Auch über ein familiär gehäuftes Auftreten wird berichtet. Von den Männern, die am Prostatakarzinom erkranken, werden nur 10 % symptomatisch und lediglich 3 % versterben daran. Für Patienten mit lokalisiertem, auf die Prostata begrenztem Karzinom steht neben lokal invasiven Verfahren, der radikalen chirurgischen Prostatektomie und strahlentherapeutischen Interventionen auch die aktive Überwachung ohne Einleitung jeglicher Therapie als Option zur Verfügung. Die Therapieindikation richtet sich nach erkrankungs- und patientenspezifischen Faktoren, wie Alter, Lebenserwartung, Komorbiditäten und Patientenpräferenz. Das erkrankungsspezifische Risikoprofil ist für die Indikationsstellung für jede therapeutische Intervention entscheidend und bezieht den Serum-PSA-Wert, den Gleason-Score und das klinische T-Stadium ein. Ein Serum-PSA-Wert > 20 ng/ml oder ein Gleason-Score ≥ 8 bedeuten ein hohes Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung und ein Versagen lokaler Therapiemaßnahmen. Erkrankte mit Hochrisikoprofil werden entweder operativ mittels radikaler Prostatektomie oder strahlentherapeutisch per perkutaner Bestrahlung oder Brachytherapie mit begleitender Androgendeprivationstherapie (ADT) behandelt. Ein frühzeitiger zusätzlicher Einsatz von Docetaxel zur definitiven, lokal ablativen Bestrahlung bei hormonsensitiver, lokalisierter Erkrankung verbessert laut einer Subgruppenanalyse der britisch-schweizerischen STAMPEDE-Studie zwar die Progressionsfreiheit, hat aber, vorbehaltlich der kurzen Nachbeobachtung, scheinbar keinen Einfluss auf relevante Langzeitendpunkte wie das Gesamtüberleben und die metastatische Progression. Daher sollte der Einsatz von Docetaxel bei Patienten im lokalisierten Erkrankungsstadium vorerst weiterhin nur in klinischen Studien erfolgen.

Die weitere Therapie des Prostatakarzinoms richtet sich nach zwei Hauptfaktoren:

1. Hormonsensitivität: Hat eine konventionelle ADT noch den gewünschten Effekt einer Erkrankungskontrolle (hormonsensitiv), was auch für therapienaive, metastasierte Erkrankungen gilt, oder zeigt sich ein Fortschreiten der Erkrankung (PSA-Kinetik und/oder klinisch) trotz Suppression der testikulären Androgenproduktion auf Kastrationsniveau (Stadium der Kastrationsresistenz).

2. Fehlen oder Vorliegen von Metastasen in der konventionellen Bildgebung, d. h. Computertomographie und Skelettszintigraphie.

Therapie des nicht metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms

Im Falle eines PSA-Anstiegs nach lokalen Therapiemaßnahmen folgt nach radikaler Prostatektomie in der Regel eine Bestrahlung der Prostataloge und bei neuerlichem PSA-Anstieg oder nach primärer Bestrahlung der Beginn einer konventionellen ADT. Dies gilt auch, wenn noch keine Metastasen mittels konventioneller Bildgebung, CT und Skelettszintigraphie detektiert wurden. Kommt es im Verlauf nach Abfall der PSA-Werte wiederum zu einem Anstieg trotz adäquater Suppression der Serum-Testosteronspiegel und lassen sich weiterhin keine Metastasen detektieren, spricht man von einem nicht metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (M0 CRPC). Bisher war eine Fortführung der konventionellen ADT trotz steigender PSA-Werte bis zur Detektion von Metastasen Standard. Durch den Einsatz neuer Androgenrezeptorantagonisten, Enzalutamid (PROSPER-Studie), Apalutamid (SPARTAN-Studie) und Darolutamid (ARAMIS-Studie), lässt sich das metastasenfreie Überleben und die Zeit bis zum weiteren PSA-Anstieg beim M0 CRPC dramatisch verlängern gegenüber der Fortführung der alleinigen Standard-ADT (Tab. 1). Das Intervall bis zum Sichtbarwerden von Metastasen lässt sich mehr als verdoppeln auf > 3 Jahre. Eine Verbesserung scheint sich auch für den klinisch hochrelevanten Endpunkt Gesamtüberleben (OS) und die Zeit bis zur Verschlechterung von Schmerzsymptomen zu zeigen. Jedoch ist insbesondere für das OS eine längere Nachbeobachtungszeit für alle drei Studien abzuwarten. Sollte sich auch in Zukunft ein Überlebensvorteil erweisen, spricht das für einen frühzeitigen Einsatz dieser neuen antihormonell aktiven Substanzen vor der sichtbaren Metastasierung. Mit der Gabe der neuen Androgenrezeptorantagonisten ließe sich auch die Zeit bis zur Einleitung der nächsten antineoplastischen Therapie, z. B. mit Docetaxel, deutlich hinauszögern. Wenn bereits initial Apalutamid gegeben worden war, zeigte sich unter einer nachfolgenden antineoplastischen Therapie auch eine Verbesserung des PFS.  Die Definition der nicht metastasierten Kastrationsresistenz stützt sich auf konventionelle bildgebende Verfahren wie CT und Skelettszintigraphie, deren Sensitivität neueren, funktionellen Bildgebungen unterlegen ist. In der Zukunft könnten moderne bildgebende Verfahren (z. B. PSMA-PET) eine Metastasierung womöglich frühzeitiger detektieren, sodass das Stadium der metastasenfreien Kastrationsresistenz neu definiert werden müsste. Auch könnte sich im Falle des Auftretens von Metastasen der Therapiealgorithmus ändern, wenn verschiedene hochaktive Substanzen bereits in frühen, hormonsensitiven oder nicht metastasierten Erkrankungsstadien zum Einsatz gekommen sind.

Therapie des metastasierten, hormonnaiven Prostatakarzinoms

Die Standards in der Behandlung des hormonnaiven, primär metastasierten Prostatakarzinoms orientieren sich am Ausmaß der Metastasierung bezogen auf die Zahl und Verteilung ossärer und nicht ossärer Metastasen („high oder low risk“ bzw. „high oder low volume“ analog der LATITUDE- und der CHAARTED-Studie). In den vergangenen Jahren war bereits gezeigt worden, dass der frühzeitige Einsatz von Substanzen, die zuvor im Stadium der Kastrationsresistenz eingesetzt wurden, nämlich Docetaxel und Abirateron/Prednison, sich günstig auf die Progressionsfreiheit und das Gesamtüberleben auswirkt. Beide Optionen, Docetaxel und Abirateron/Prednison, sind in dieser Indikation zusammen mit einer Standard-ADT zugelassen und Teil der aktuellen Leitlinienempfehlungen. Patienten in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1) sollte grundsätzlich zusätzlich zur ADT eine Chemotherapie mit Docetaxel (über maximal sechs Zyklen) oder eine ergänzende antihormonelle Therapie mit Abirateron/Prednison empfohlen werden. Abirateron/Prednison verbesserte in der LATITUDE-Studie Progressionsfreiheit und Gesamtüberleben ungeachtet der Metastasenlast und führte zusätzlich zu einer deutlichen Verzögerung des Beginns einer Chemotherapie mit Docetaxel. In einer aktuellen Folgeauswertung der STAMPEDE-Studie zeigte sich der vormals nur für Patienten mit hoher Erkrankungslast beschriebene Überlebensvorteil nun mit längerer Nachbeobachtung für alle Patienten, ungeachtet der Metastasenlast, mit einer Reduktion des Risikos zu versterben um 19 % (p = 0,016). Die randomisierte CHAARTED-Studie hatte den Vorteil für Docetaxel ebenfalls insbesondere für Patienten mit hoher Metastasenlast (high volume: ≥ 4 ossäre Läsionen inklusive ≥ 1 außerhalb von Wirbelsäule oder Becken und/oder Vorliegen viszeraler Metastasen) beschrieben. In einer weiteren Auswertung der STAMPEDE-Studie war bereits 2018 in einer Subgruppenanalyse gezeigt worden, dass Patienten mit primär oligometastasierter Erkrankung von einer zusätzlichen Bestrahlung des prostatischen Primärtumors i. S. einer Verlängerung des Gesamtüberlebens profitierten, Patienten mit ausgedehnter Metastasierung hingegen nicht. Da bislang nicht abschließend geklärt ist, welche Patienten von welcher Art der Kombinationstherapie am meisten profitieren, sollte die Therapieentscheidung abhängig von Patientenpräferenzen, Nebenwirkungsprofil und Begleiterkrankungen getroffen werden. Laut retrospektiver Vergleichsanalysen scheint Abirateron/Prednison gegenüber Docetaxel beim metastasierten, hormonsensitiven Prostatakarzinom überlegen (Tab. 2).Zur Beurteilung des Therapieerfolgs im Hinblick auf die nachfolgende Entwicklung einer Kastrationsresistenz scheint insbesondere das Erreichen eines PSA-Nadirs ≤ 0,1 ng/ml nach sechs Monaten auf ein langanhaltendes Ansprechen hinzuweisen. Dieser Faktor liefert eine wertvolle Information für die Patientenführung. Auch für den frühzeitigen Einsatz des Androgenrezeptorantagonisten Enzalutamid zeigte sich kürzlich ein Vorteil. In der Phase-III-Studie ENZAMET wurden Patienten mit hormonsensitivem, metastasiertem Prostatakarzinom eingeschlossen. Behandelt wurde entweder mit Enzalutamid und ADT oder einer totalen Androgenblockade (LHRH-Analogon plus Antiandrogen der ersten Generation). Nach drei Jahren zeigte sich ein Vorteil für den frühzeitigen Einsatz von Enzalutamid mit einer OS-Rate von 80 vs. 72 %. Das Risiko zu versterben reduzierte sich um 33 % (p = 0,002). Auch für die sekundären Endpunkte, das biochemische und radiologische PFS, waren die Ergebnisse im Enzalutamid-Arm besser als mit einer klassischen totalen Androgenblockade. In der placebokontrollierten Phase-III-Studie ARCHES wurden Männer entweder mit einer ADT oder einer Kombination aus ADT und Enzalutamid behandelt. Enzalutamid konnte eine signifikante Verbesserung der radiologischen Progressionsfreiheit erzielen (medianes PFS NE vs. 19,5 Monate, RRR (Relative Risikoreduktion) für Progression 61 %; p 

Therapie des metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms

Nach Versagen einer docetaxelbasierten Chemotherapie im Stadium der Kastrationsresistenz zeigte das Zytostatikum Cabazitaxel aus der Gruppe der Taxane in der Phase-III-Studie TROPIC klinisch relevante Wirksamkeit, sodass es für diese Indikation zugelassen wurde und nun ein fester Bestandteil der aktuellen Therapiealgorithmen ist. Im direkten Vergleich zu Docetaxel in der Erstlinie zeigte sich Cabazitaxel in der FIRSTANA-Studie jedoch nicht überlegen. Kurz nach Cabazitaxel wurden auch die Antiandrogene der zweiten Generation, Abirateron und Enzalutamid, für das Stadium der Kastrationsresistenz zugelassen, zuerst nach, aktuell sowohl vor als auch nach Docetaxel. So stellt sich angesichts der Vielzahl der Therapieoptionen und des Vorrückens der Antiandrogene und von Docetaxel in hormonsensitive Erkrankungsstadien die Frage nach der optimalen Therapiesequenz. Um diese im Stadium der metastasierten Kastrationsresistenz weiter zu klären, wurde die Phase-III-Studie CARD konzipiert. Nach Versagen der Behandlung mit Docetaxel und einer antiandrogenen Substanz (Abirateron oder Enzalutamid) wurden Patienten entweder mit Cabazitaxel oder Enzalutamid bzw. Abirateron/Prednison behandelt. Der primäre Endpunkt, das radiologische PFS, wurde nach 8,0 vs. 3,7 Monaten zugunsten von Cabazitaxel erreicht. Auch der sekundäre Endpunkt, das mediane OS, war mit 13,6 vs. 11,0 Monaten besser im Cabazitaxel-Arm (RRR 36 %; p = 0,008). Auch ein PSA-Ansprechen erreichten mehr Patienten unter Cabazitaxel (35,7 vs. 13,5 %; p 

Neue Substanzen beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom

Für Patienten mit genetischen Aberrationen im BRCA1-, BRCA2- oder ATM-Gen stellt die zielgerichtete Therapie mit PARP-Inhibitoren eine bedeutende neue Behandlungsoption dar. In der PROfound-Studie zeigte sich ein Trend für eine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch den Einsatz des PARP-Inhibitors (PARPi) Olaparib. Eingeschlossen wurden Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom. Die Randomisation für Olaparib erfolgte im Verhältnis 2 : 1 mit Enzalutamid bzw. Abirateron. Die Erkrankten hatten mindestens eine genomische Aberration in einem von 15 vordefinierten Genen des homologen Reparaturapparats. Die Kohorte A beinhaltete Patienten mit BRCA1-, BRCA2- oder ATM-Alterationen. In Kohorte B waren diejenigen mit einer Aberration eines der 12 weiteren DNA-Reparaturgene. Sie erhielten entweder Olaparib 300 mg zweimal täglich oder Enzalutamid bzw. Abirateron in Standarddosierung. Für Patienten der Kohorte A zeigte sich ein signifikanter Vorteil für Olaparib, mit einer signifikanten Verbesserung des radiologischen PFS (7,4 vs. 3,6 Monate; RRR 66 %; p 

Der Autor

Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Direktor II. Medizinische Klinik
(Onkologie, Hämatologie, KMT mit Abteilung für Pneumologie)
Martinistraße 52
20246 Hamburg

Der Autor

Dr. med. Christoph Oing
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
(Onkologie, Hämatologie, KMT mit Abteilung für Pneumologie)
Martinistraße 52
20246 Hamburg

Literatur bei den Autoren

Bildnachweis: ussr (iStockphoto); privat

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