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Allgemeinmedizin

Aktuelle Entwicklungen bei

Therapie & Impfstoffen

Lukas van de Sand, PD Dr. rer. nat. Adalbert Krawczyk, Prof. Dr. med. Oliver Witzke

16.4.2021 12:02

Infektionen mit Herpesviren gehören zu den häufigsten viralen Infektionen weltweit. Eine lebenslange Persistenz der Erreger und die eintretenden Rezidive bergen vor allem für Immunsupprimierte und Säuglinge eine große Gefahr. Auch die Zunahme von Resistenzen gegen die Standardtherapeutika, gerade bei HIV-Patienten, stellt die behandelnden Ärzte vor neue Herausforderungen [1].

Insgesamt sind geschätzte 3,7 Milliarden Menschen unter 50 Jahren mit dem Herpes-simplex-Virus Typ 1 infiziert und ca. 500 Millionen Menschen mit Herpes-simplex-Virus Typ 2. Die Durchseuchung mit dem Varizella-zoster-Virus beträgt nahezu 100 % bei Menschen bis zu einem Alter von 85 Jahren. Die zur Gruppe der Alpha-Herpesviridae gehörenden Herpes-simplex-Viren Typ 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2) können das Krankheitsbild des Herpes labialis induzieren. Nach einer meist asymptomatischen Primärinfektion zeigt sich die Erkrankung häufig durch die Sekundärmanifestation bei Reaktivierung aus den regionalen Ganglien. Genau wie beim Herpes zoster auslösenden Varizella-zoster-Virus (VZV), erfolgt die Übertragung entweder durch direkten Kontakt zum erregerhaltigen Sekret oder indirekt über kontaminierte Flächen und Gegenstände. Der Zoster selber stellt auch immer die Reaktivierung einer bereits stattgefundenen Windpockenerkrankung dar [2]. Ausgelöst werden beide Krankheitsbilder durch eine passagere Immunschwäche, die eine Aktivierung der „schlafenden“ Viren zulässt. Faktoren, die diesen Vorgang begünstigen oder auch herbeiführen, können unter anderem Stress, Verletzungen, UV-Licht-Exposition, immunsuppressive Medikamente, Malignome und eine Vielzahl von Infektionserkrankungen sein. Die neu gebildeten Viren gelangen dann anterograd entlang der sensiblen Nerven zur peripheren Hautoberfläche und können dort das typische klinische Erscheinungsbild verursachen [2]. Gerade immungeschwächte Patienten und Neugeborene sollten den Kontakt zu den Effloreszenzen meiden, und Ärzte entsprechende Präventionsmaßnahmen wie Mundschutz und Händedesinfektion ergreifen, um Infektionen zu verhindern [2]. Neben allgemeinen hygienischen Maßnahmen kann insbesondere eine Impfung gegen Varizellen bzw. Zoster vor einer zum Teil schweren Erkrankung wirksam schützen. So empfiehlt das Robert Koch-Institut (RKI) nicht nur den Glykoprotein-E-spezifischen adjuvanten Herpes-zoster-Subunit-Impfstoff als Standardimpfung für alle über 60-Jährigen und ab einem Alter von 50 Jahren bei bestehender Grunderkrankung, sondern fordert beim Herpes zoster auch Isolationsmaßnahmen bei stationärem Aufenthalt und das mindestens siebentägige Meiden von Gemeinschafts­einrichtungen [3]. Sollte es trotzdem zum Kontakt mit infektiösem Herpes-Sekret gekommen sein, ist bei Immunsupprimierten und Neugeborenen eine prophylaktische Aciclovirgabe zu erwägen. Als Postexpositionsprophylaxe bei Schwangeren, Früh- und Neugeborenen sowie bei immunkompromittierten Patienten wird in einem 96-Stunden-Zeitfenster eine passive Immu­nisierung mit Hyperimmunglobulinen empfohlen [3].

Komplikationen und besondere Verläufe

Neben Herpes labialis kann HSV-1 auch zu einer ­Herpes-Enzephalitis, -Keratitis, -Retinitis, viszeralem Herpes, Eczema herpeticum und Herpes genitalis führen. Mittlerweile liegt auch immer häufiger dem Herpes labialis eine HSV-2-Infektion zugrunde. Durch einen Wandel der Sexualpraktiken steigt die Durchseuchung, sodass 10–20 % der Fälle von Lippenherpes HSV-2 assoziiert sind. Tückisch ist, dass viele aktive Episoden von HSV im genitalen Bereich durch die ziemlich kleinen und wenigen Ulzera klinisch gar nicht auffällig werden, allerdings trotzdem ausreichend hohe Viruslasten zur Übertragung bieten. Dies stellt einen der Hauptgründe für die hohe Durchseuchung innerhalb der Weltbevölkerung dar [4].Nach Abheilung der Herpesbläschen ist die Gefahr einer Ans teckung nur noch gering. Das Risiko sinkt dabei mit fortschreitender Verkrustung der Areale, da die größte Gefahr von der Flüssigkeit in den Bläschen selbst ausgeht. HSV und VZV weisen Ähnlichkeiten im Infektionsmechanismus auf, unterscheiden sich jedoch recht stark in ihren Verläufen. Während HSV-Infektionen meist zu schmerzhaften Bläschen im orofazialen Bereich führen, sind beim Herpes zoster dermatombezogene Lokalbefunde mit starken Schmerzen und Parästhesien zumeist im Thorax­bereich zu finden. Die uniformen Vesikel und Papeln treten in der Regel unilateral auf [5]. Die Herpes-Keratitis (HSV/VZV) ist mittels lokaler oder systemischer Aci­­­­­­clo­­vir­therapie und einer Keratoplastik gut behandelbar, jedoch für die Betroffenen sehr beschwerlich [6].Insbesondere bei immunsupprimierten Patienten können generalisierte HSV-Infektionen, Stomatitis aphthosa oder auch ein Eczema herpeticatum ­potenziell lebensbedrohlich sein, weshalb bei klinischem Verdacht eine antivirale Therapie unverzüglich begonnen werden muss. Eine weitere ernste Komplikation ist die Herpes-simplex-Enzephalitis (HSVE). Die HSVE hat trotz optimaler Therapie eine Gesamtletalität von 20–30 %. Auch die Prognose nach einer überstandenen Enzephalitis ist schlecht, denn kognitive Defizite zeigen knapp 50 % der Überlebenden. Klinisch vorstellig werden die Patienten mit hohem Fieber, das sich nach wenigen Tagen kurz bessert, Kopfschmerzen, zunehmender Wesensveränderung und Bewusstseinseintrübung. Epileptische Anfälle, Abgeschlagenheit und fokale Defizite sind sogar in mehr als der Hälfte der Fälle zu beobachten. Diese wegweisenden Symptome auf eine Meningoenzephalitis in Kombination mit einem Temporallappenbefall im MRT indizieren ­bereits vor endgültiger Diagnosesicherung per Liquordiagnostik eine unverzügliche intravenöse Therapie mit einem geeigneten Virostatikum [7]. Ähnlich wie bei HSV kann es auch bei einer Reaktivierung/Infektion mit VZV zu besonderen und generalisierten Verläufen kommen. Besondere Verlaufsformen einer VZV-Reaktivierung sind der Zoster ophthalmicus und der Zoster oticus. Die für die Erkrankung charakteristischen Hauteffloreszenzen treten insbesondere an Nasenspitze und -rücken, sowie beim Zoster oticus im äußeren Gehörgang und an der Ohrmuschel auf. Gefürchtet ist bei Letzterem die bleibende periphere Facialisparese des in 90 % der Fälle mitbetroffenen ipsilateralen N. facialis. Seltener sind auch weitere Hirnnerven befallen. Genau wie bei den HSV-Komplikationen sind Anamnese und klinisches Erscheinungsbild bereits ausreichend für eine Diagnose. Darüber hinaus sollte bei rezidivierenden und generalisierten (Zoster generalisatus) Erkrankungen (häufig mit Pneumonie) an Immundefekte und Malignome gedacht werden. Bei älteren Menschen ist eine Post-zoster-Neuralgie (PZN) häufiger. Die Behandlung des Schmerzsyndroms muss in Zukunft noch besser werden, denn bei jedem dritten Betroffenen ist die Analgesie ineffektiv. Meist wird Paracetamol oder Ibuprofen als Basis der Schmerztherapie verschrieben, es ist aber durchaus bei entsprechenden Schmerzen eine zusätzliche Gabe von einem WHO-Stufe-2-Schmerzmittel wie Tramadol indiziert oder bei sehr starken Schmerzen die Einnahme von Opioiden [5]. Weitere häufige infektiöse Komplikation sind bakterielle Superinfektionen mit Streptococcus pyogenes oder Staphylococcus aureus, die durch Aufkratzen der Läsionsbereiche der Herpesviren zustande ­kommen und meist im späteren Verlauf zur Narbenbildung führen [3]. Kompliziert sind auch Erkrankungen des Neugeborenen, der Herpes neonatorum ist mit 10 von 100 000 Geburten jährlich und weltweit gesehen ein relativ seltenes Krankheitsbild [1]. Ursächlich ist meistens eine Infektion des Neugeborenen im Genitaltrakt der Mutter während der Geburt. Das Risiko der Übertragung auf das Kind ist insbesondere bei einer Primärinfektion der Mutter im letzten Schwangerschaftsdrittel erhöht, da dann die Viruslasten in der Frühphase der Infektion am höchsten sind. Sollte eine solche Konstellation ab der 34. Schwanger­schaftswoche vorliegen, ist eine Sectio caesaria als Geburtsvariante vorzuziehen. Eine ­vaginale Entbindung kann jedoch auch ohne Probleme stattfinden, sollte eine Infektion in der Frühschwangerschaft bereits erfolgreich therapiert und abgeheilt sein [1,8].

Therapieoptionen

Die grundlegende Therapie von Herpes labialis ­besteht in der topischen Aciclovirgabe. Wenn bereits bei ersten Anzeichen von Hautläsionen (< 24 Stunden) mit dieser begonnen wird, führt sie zu einer schnelleren Ausheilung der Läsionen [9]. Ein früher Therapiebeginn ist auch deshalb essenziell, weil die verwendeten Medikamente die Virusreplikation hemmen und bei einem bereits ausgeprägten Krankheitsbild nur noch eine geringe Wirkung zeigen. Außerdem ist je nach Ausprägung eine Eskalation mit dem ­Nukleosidanalogon Aciclovir (ACV) per os (p. o.) oder bei Immunsuppression unter Umständen auch intravenös (i. v.) zu erwägen. Gleiches gilt für die Therapie bei Kindern. Sollte das Herpesvirus ACV-resistent sein, muss zu alternativen Medikamenten wie Foscarnet oder Cidofovir gegriffen werden. Das Auftreten von Resistenz-assoziierten Mutationen innerhalb der Thymidinkinase steigt stetig in den vergangenen ­Jahren an. Insbesondere bei HIV-Patienten finden sich solche Mutationen, weswegen HIV-Patienten oft ­direkt mit einem der Alternativmedikamente behandelt ­werden [10]. In allen klinischen Verdachtsfällen von HSV-­Infektionen sollte ein Nachweis mittels PCR ­erfolgen. Entscheidend für den Beginn und die ­Weiterführung der Therapie ist immer das klinische Erscheinungsbild des Patienten, und gerade bei den komplikations­reichen Herpes Enzephalitiden und ­Herpes neona­tora sollte eine antivirale Therapie ­bereits bei Verdacht eingeleitet werden. Notwendig ist darüber hinaus in jedem dieser beiden Fälle eine klinische Einweisung. Hier erfolgt eine 14-tägige i. v. Gabe von ACV oder bei Resistenz Foscarnet i. v. über 21 Tage. Solange keine bakterielle Superinfektion ausgeschlossen werden kann, ist zudem eine Antibiose indiziert. Eine systemische Antibiotikagabe könnte dabei beispielsweise mit Ceftriaxon mit Ampicillin oder Cefuroxim p. o. erfolgen. Bei der Betreuung von Keratitiden in der hausärztlichen Versorgung, ist an eine Überweisung an die Ophthalmologie zu denken [9]. Die antivirale Therapie des Herpes zoster basiert grundsätzlich auch auf dem Wirkstoff ACV. Alternativ können auch Valaci- oder Famciclovir sowie Brivudin verabreicht werden. Sollte es zu einem komplizierten Verlauf wie Zoster ophthalmicus oder oticus beziehungsweise eine entsprechende Risikokonstellation eines solchen Verlaufes bestehen, wird primär die intravenöse Gabe von Aciclovir empfohlen. Generell kann auf eine antivirale Therapie bei leichten Verläufen auch verzichtet werden. Bei älteren Personen, Immunschwäche, chronischen Erkrankungen und Zoster im Kopf-Hals-Bereich, der das Risiko einer Verkomplizierung mit sich bringt, ist jedoch eine solche Therapie indiziert. Generell sind bei allen Medikamenten mit Ausnahme von Brivudin Dosisanpassungen bei Niereninsuffizienz erforderlich, sodass bei Verdacht einer solchen zum Beginn der antiviralen Therapie eine Kreatininbestimmung durchgeführt werden sollte. Bei Kindern ist bei der Anwendung aller antiviraler Systemtherapeutika Vorsicht geboten, und bei fehlenden Risikofaktoren sollte auf die Therapie verzichtet werden [5]. Ähnlich wie bei Herpes-simplex-Viren kommen auch Resistenzen gegen die Standardtherapeutika beim VZV vor. Zumeist wird bei verrukösem Zoster von Aciclovirresistenzen berichtet, bei denen man auf Brivudin oder Famciclovir ausweichen sollte. Andere Medikamente wie Cidofovir oder Foscarnet können nur im „Off-Label-Use“ angewendet werden und sollten unter Abstimmung mit Experten eingesetzt werden [5]. Aciclovir stellt entsprechend den aktuellen Leitlinien das Standardtherapeutikum zur Behandlung von Herpeserkrankungen dar [5]. Andere Virostatika wie Brivudin bieten jedoch einige Vorteile gegenüber ACV. Es ist gerade bei älteren Patienten über 50 Jahren mit Herpes zoster eine gute Alternative, da es nur einmal täglich eingenommen werden muss und so die Patientencompliance und folglich auch das Therapieansprechen erhöht. Es bleibt allerdings ein Rote­Hand-Brief zu Brivudin zu beachten, nach welchem das Medikament bei kürzlicher oder paralleler Therapie mit Fluoropyrimidinen und Immunsuppressoren kontraindiziert ist. Brivudin hemmt nicht nur die virale DNA-Polymerase, sondern auch die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), die den Abbau der Pyrimidin-basierten (5-FU-)Arzneimittel reguliert. Zwischen den Behandlungen muss ein mindestens vier Wochen langer Zeitraum liegen, um 5-FU-­Intoxikationen zu verhindern [12]. Darüber hinaus wird auch die Kombination von verschiedenen Medikamenten wie dem Protonenpumpenhemmer (PPI) Omeprazol zur Verstärkung der ACV-Wirkung diskutiert. Bislang wurde ein therapeutischer Vorteil solcher Kombinationstherapien lediglich in Zellkulturversuchen gezeigt. Hier führten subtoxische Konzentrationen von Omeprazol zwar zu keiner direkten antiviralen Aktivität, sondern zu einer verstärkten Anti-HSV-Wirkung von ACV. Ob Patienten von PPI aber wirklich profitieren, muss noch in klinischen Studien untersucht werden [13].

Dauerhafte Heilung in Sicht?

Die bisher verfügbaren Medikamente können eine Replikation des jeweiligen Virus hemmen und dadurch eine Linderung der Symptome herbeiführen. Eine Eliminierung der Viren aus dem Körper und damit eine dauerhafte Heilung ist jedoch nicht möglich. Experimentelle Ansätze zielen darauf ab, die als Episom in den Zellkernen der Neuronen latent persistierenden Viren dauerhaft zu eliminieren. Der bisher erfolgreichste Ansatz beruht nicht auf der sehr gefeierten CRISPR/Cas9-„Genschere“, sondern auf HSV-spezifischen Meganukleasen [14]. Im Mausmodell zeigte eine duale Meganukleasentherapie, die drei verschiedene Adeno-assoziierte Viren als Träger verwendete, eine Reduktion der Viruslast um 92 %. Die Autoren gehen davon aus, dass eine solche Therapie signifikant die Reaktivierung, Übertragung und Bläschenbildung hemmt und vielleicht auch eine dauerhafte Heilung erreicht werden könnte [15].

Mögliche Fortschritte bei Impfmaßnahmen

Gegen das VZV gibt es bereits zwei erfolgreich zugelassene Impfstoffe. Bei HSV werden klinische Studien mit potenziellen Impfstoffkandidaten durchgeführt, jedoch konnte bisher keiner der getesteten Kandidaten eine ausreichende Immunität vor einer Infektion und Erkrankung induzieren. Dies könnte sich aber schnell ändern, denn wie auch bei SARS-CoV-2 gibt es aussichtsreiche Ergebnisse durch die Entwicklung von mRNA-Impfstoffen. ­US-Forscher schützten Meerschweinchen und Mäuse erfolgreich mit Nukleosid-modifizierter mRNA vor einer HSV-Infektion (Abb. A–D)[16]. Ob diese Ergebnisse sich auch in klinischen Studien am Menschen reproduzieren lassen, bleibt noch abzuwarten. Zu optimistisch sollte man zuerst einmal noch nicht sein – wie die Vergangenheit lehrt, sind bereits große Pharmakonzerne an der Entwicklung von wirksamen ­Herpes-simplex-Impfstoffen gescheitert [17].

Der Autor

Lukas van de Sand
Doktorand (Cand. med.) in der Infektiologie
Klinik für Infektiologie
Westdeutsches Zentrum für Infektiologie
Universitätsklinikum Essen

lukas.vandesand@uk-essen.de

Der Autor

PD Dr. rer. nat. Adalbert Krawczyk
Fachvirologe
Klinik für Infektiologie
Westdeutsches Zentrum für Infektiologie
Universitätsklinikum Essen

adalbert.krawczyk@uk-essen.de

Der Autor

Prof. Dr. med. Oliver Witzke
Direktor
Klinik für Infektiologie
Westdeutsches Zentrum für Infektiologie
Universitätsklinikum Essen

oliver.witzke@uk-essen.de

1 www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/herpes-­simplex-virus#hsv1, Stand: 01.03.2021
2 Modrow S et al., Molekulare Virologie. Vol. 3. Vogel A, editor.: Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg 2010
3 www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Varizellen.html;jsessionid=57C46E0BB8CD192C84BC7A02D60F2F1D.internet082#Start, Stand: 01.03.2021
4 Schiffer JT et al., J R Soc Interface 2014; 11: 20140160
5 www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013-023l_S2k_Diagnostik-Therapie-Zoster-Postzosterneuralgie_2020-09pdf, Stand: 01.03.2021
6 Seitz B et al., Der Ophthalmologe 2011; 108: 385–398
7 www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/030-100l_S1_Virale_Meningoenzephalitis_2020-07.pdf, Stand: 01.03.2021
8 Berner RB et al., DGPI Handbuch Infektionen bei Kindern und Jugendlichen. Vol. 7, vollständig überarbeitete Auflage, Thieme 2018
9 Herold G, Innere Medizin. Köln: Herold; 2019
10 https://daignet.de/site-content/hiv-leitlinien/leitlinien-1/LL%20OI%202014-2.pdf, Stand: 01.03.2021
11 Georg Härter PK, Henriette Gemballa, Antiinfektiva Leitlinien für die Therapie und Prophylaxe: Arzneimittelkommission des Universitätsklinikums Ulm; 2009 [updated Juli 2009; cited 2021 20.02.2021]; 10. Auflage
12 www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Risikoinformationen/RI_rhb/2020/
brivudin_rhb.pdf;jsessionid=28E34ED16669ACC8E6E6F64A146C5272.1_cid344?__blob=publicationFile&v=1, Stand: 01.03.2021
13 Michaelis M et al., Frontiers in Microbiology 2019; 10
14 Roehm PC et al., Scientific Reports 2016; 6: 23146
15 Aubert M et al., Nature Communications 2020; 11
16 Egan KP et al., PLOS Pathogens 2020; 16: e1008795
17 Cohen J, Science 2010; 330: 304–310

Legende Abbildungen

Trivalente Immunisierung schützt Mäuse vor intravaginaler HSV-1-
Weibliche Mäuse wurden immunisiert mit einem trivalenten Vakzin (HSV-2-Glycoprotein C [gC2)/HSV-2-Glycoprotein D [gD2]/HSV-2-Glycoprotein E [gE2]),  das als Nukleosid-modifizierte mRNA oder Protein vorlag sowie mit Poly-C-spezifischer RNA. Einen Monat später wurde den Mäusen HSV-1 (2 x 106 infektiöse Virionen [PFU]) verabreicht.
LOD = Erfassungslimit

Bildnachweis: iLexx (istockphoto); privat

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