Neuer Biomarker für die optimierte Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren

Die Tumormutationslast (tumor mutational burden, TMB) ist ein neu etablierter, immunologischer Biomarker, der auch für die Wahl der Behandlung eine Rolle spielen kann. TMB bezeichnet die Anzahl der somatischen Mutationen pro DNA-Megabasen und dient auch als Surrogatmarker für die Neoantigenlast. Diese ist mit der klinischen Antwort auf Checkpoint-Inhibitoren assoziiert. Wie neue Ergebnisse zeigen, kann die TMB zuverlässig bestimmt werden, indem man validierte Algorithmen aus Sequenzierungsanalysen heranzieht. Statt das gesamte Exom zu sequenzieren, reicht es, die Sequenz einer genügend großen Teilmenge der DNA zu bestimmen. Das könnte den Einsatz der Methode in onkologischen Einrichtungen erleichtern.
Zu einer erhöhten Tumorlast trägt die Exposition gegenüber Zigarettenrauch oder ultravioletter Strahlung bei, ebenso schädliche Mutationen bei fehlender Reparatur oder Mutationen in den Reparaturmechanismen selbst. Der klinische Nutzen des Biomarkers: Eine Vielzahl von Studien belegte, dass Patienten mit einer höheren Tumormutationslast ein längeres Überleben und größere Responseraten bei der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren erfuhren als solche mit einer niedrigeren TMB. Speziell in einer prospektiven, randomisierten kontrollierten Studie zeigte sich, dass ein Schwellenwert von ≥ 10 Mutationen pro DNA Megabasen prognostische Aussagen über ein längeres progressionsfreies Überleben bei Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) erlauben. Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug in der Behandlungsgruppe (mit einer TMB von mehr als zehn Mutationen) 42,6%. In der Vergleichsgruppe unter einer Chemotherapie war die Überlebensrate 13,2%. Bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erfuhren Patienten mit NSCLC oder Urothelkarzinom eine substanzielle Verbesserung unter Pembrolizumab im Vergleich zu einer Chemotherapie. Eine Relation zwischen der TMB und dem Behandlungserfolg zeigte sich beim Melanom, Ösophaguskarzinom, fortgeschrittenem NSCLC und bei verschiedenen, nicht näher bezeichneten Tumoren. Kurz, die klinischen Studien bei verschiedenen Tumorarten verdeutlichten, dass Patienten, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden, mittels Tumormutationslast nach Response-Rate und Überleben stratifiziert werden können. So könnte die TMB zusammen mit anderen Genom-Biomarkern Zusatzinformationen liefern, um Patienten für frühe Therapieoptionen mit Checkpoint-Inhibitoren zu selektieren. Damit würde auch der klinische und ökonomische Wert dieser speziellen Therapie in der Onkologie gestärkt.