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Onkologie

Inositol Trispyrophosphat

Neuer Therapieansatz: Die Sauerstoffzufuhr im Tumor erhöhen

Dr. rer. nat. Christine Reinecke

7.9.2021

Eine Tumor-Hypoxie trägt zu Invasivität und Metastasierung bei und verstärkt die Resistenz gegenüber einer Chemotherapie. Infusionen mit Inositol Trispyrophosphat scheinen dagegen antiangiogen zu wirken und damit die Antwort auf eine Chemotherapie zu verbessern.

Eine Hypoxie lässt solide Tumoren nicht nur resistent gegenüber einer Strahlentherapie werden. Infolge der angiogenetischen Antwort werden die Gefäße durchlässig, was wiederum eine Resistenz gegenüber einer Chemotherapie begünstigt. Ob eine Re-Oxigenierung mit Inositol Trispyrophosphat (ITPP) bei gastroenterologischen Tumoren wirksam ist, wurde am Universitätsspital Zürich untersucht. ITPP ist ein allosterischer Effektor von Hämoglobin, der die Freisetzung von Sauerstoff auch bei geringem Sauerstoffpartialdruck fördert. Im präklinischen Modell potenzierte ITPP die Wirksamkeit einer folgenden Chemotherapie, indem die Gefäßdurchlässigkeit normalisiert wurde. ITPP war weder im Tiermodell noch bei gesunden Probanden toxisch. In einer Open-Label-Studie der Phase Ib erhielten 28 Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren von Leber, Pankreas und Gallengang oder mit Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms eskalierende Dosen von ITPP (1.866‒14.500mg pro m2 pro Infusion), verabreicht in neun Infusionen über drei Wochen. Danach erfolgte die Standardchemotherapie. Primäres Studienziel war die Sicherheit und Verträglichkeit sowie die maximal verträgliche Dosis von ITPP. Außerdem wurde die Antitumoraktivität sowie zirkulierende tumorspezifische und angiogenetische Marker untersucht. Die maximal verträgliche Dosis einer 8-stündigen Infusion betrug 12.390mg/m2 ITPP. Während der Therapie und des 10-tägigen Follow-ups traten 32 unerwünschte Ereignisse auf (57%), die als behandlungsbedingte Toxizität klassifiziert wurden. Am häufigsten war das eine Hypercalcämie (59,4%).

Höhere Wirksamkeit nach Chemotherapie

Nach der ITPP-Therapie hatten 14 Patienten (52%) eine morphologisch stabile Erkrankung gemäß RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)-Kriterien (Standardabweichung, median drei Tage nach der letzten ITPP-Dosis), elf Patienten erlebten einen Progress. Die metabolische Aktivität gemäß EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) ergab vier partielle metabolische Reaktionen (PMR), elf stabile metabolische Erkrankungen (SMD) und zehn Progresse (PMD). Nach der folgenden Chemotherapie (median drei Zyklen) zeigten 10% eine partielle Reaktion und 60% eine stabile Erkrankung. Bei zirka 60% der Patienten beobachtete man eine Abnahme der angiogenetischen Marker, welche mit der radiologischen Antwort auf die Chemotherapie korrelierte. Nach Einschätzung der Studienautoren war die Behandlung mit ITPP schwach assoziiert mit der Krankheitsstabilisierung nach Bildgebung (52% stabile Erkrankung SD; 41% stabile metabolische Erkrankung SMD, 15% partielle metabolische Reaktion PMR). Die nachfolgende Chemotherapie verstärkte diese Assoziationen und war bei einem bedeutenden Anteil wirksam (60% SD/47% SMD/27% PMR).

Schneider M et al., 2021 Nature Communications 2021; doi https://doi.org/10.1038/s41467-021-24069-w

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