Das Virostatikum Remdesivir wurde zur Störung eines wichtigen Schritts in der Vermehrung von RNA-Viren entwickelt. Um die Produktion der eigenen Proteine zu beschleunigen, sorgen RNA-Viren für die Vervielfältigung der RNA-Matrize. Dazu nutzen sie ein bestimmtes, eigenes Protein (eine RNA-Polymerase). Genau dieses wird von Remdesivir, genau genommen einer Substanz, die in fünf Schritten aus Remdesivir gebildet wird, blockiert.
Im zweiten dieser fünf Schritte entsteht aus Remdesivir ein Zwischenprodukt, GS-441524, welches virostatisch aktiv ist. Wissenschaftler um Prof. Stefan Knapp vom Institut für Pharmazeutische Chemie der Goethe-Universität Frankfurt am Main haben nun herausfinden, dass GS-441524 auf ein Virusprotein von SARS-CoV-2 namens nsP3 abzielt. nsP3 hat unter anderem die Aufgabe, die Abwehrreaktion der Wirtszelle zu unterdrücken.
„GS-441524 hemmt die Aktivität einer nsP3-Domäne, die für die Vervielfältigung von Viren wichtig ist, und die mit dem menschlichen zellulären Abwehrsystem kommuniziert. Unsere Strukturanalysen zeigen, wie diese Hemmung funktioniert, und wir legen damit eine wichtige Grundlage zur Entwicklung neuer und potenterer antiviraler Medikamente nicht nur gegen SARS-CoV-2. Denn die Zielstruktur von GS-441524 ist bei vielen anderen Coronaviren, wie zum Beispiel SARS-CoV und MERS-CoV, und auch bei einer Reihe von Alphaviren, wie zum Beispiel dem Chikungunya-Virus, sehr ähnlich. Daher könnte die Entwicklung entsprechender Medikamente auch helfen, auf künftige Virus-Pandemien vorbereitet zu sein“, erklärt Knapp.
Originalpublikation: Xiaomin Ni et al., ACS Med Chem Lett 2021; 12: 603−609
Pressemitteilung Goethe-Universität Frankfurt am Main, Mai 2021