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Zellbiologie

Nicht nur Nekrose: Neue Einsichten zum Chloridionenkanal ASOR

17.5.2022

Der säureempfindliche Chloridionenkanal ASOR ist allgegenwärtig in unseren Zellen. Doch über seine Bedeutung weiß man nicht viel ‒ außer, dass er am Zelltod beteiligt ist. Das Team um Prof. Dr. Thomas Jentsch vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) und Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin berichtet nun in „Science Advances“ über neue Einsichten zu Struktur und Aktivierung des Kanals.

Seit der Identifizierung von ASOR (acid-sensitive outwardly rectifying anion channel) 2019 durch Jentsch et al. war bekannt, dass sich dieser Kanal nur öffnet, wenn die extrazelluläre Umgebung sehr sauer wird. Das ist ungewöhnlich, denn ein derart niedriger pH-Wert kommt normalerweise nur vor, wenn Zellen absterben ‒ etwa bei einem Schlaganfall oder Herzinfarkt. Unklar ist jedoch, warum praktisch alle menschlichen und tierischen Zellen diesen Ionenkanal besitzen, welche Struktur er hat und wie der Mechanismus der Aktivierung im Einzelnen aussieht. In Zusammenarbeit mit Strukturbiologen in New York konnten die Berliner Forscher nun neue wichtige Erkenntnisse gewinnen: Zum ersten Mal überhaupt haben sie die Struktur des offenen Kanals gezeigt sowie einen neuen Aktivierungsmechanismus identifiziert.

„Was wir gefunden haben, ist für einen Ionenkanal ziemlich ungewöhnlich“, sagt Post-Doktorandin Maya Polovitskaya aus der Arbeitsgruppe von Jentsch und eine der Erstautorinnen der Studie. „Wenn sich der pH-Wert ändert, kontrahiert die extrazelluläre Domäne des Kanals, die dadurch an Membran-durchquerenden spiralförmigen Segmenten des Kanalproteins zieht. Im Gegensatz zu anderen Kanälen, bei denen die Öffnung der Pore nur mit relativ kleinen Veränderungen der Position einzelner oder weniger Aminosäuren einhergeht, sehen wir bei ASOR eine drastische Veränderung des Membrananteils des Kanals. Wir nennen diesen Prozess Transmembranmetamorphose. Er führt dazu, dass sich eine Pore bildet, durch die Chlorid fließt. Diese Umbildung unterscheidet sich eklatant von der Öffnung anderer bekannter Kanäle.“ Von dem seit Jahrzehnten bekannten Natriumkanal ASIC, der auch durch sauren pH geöffnet wird, unterscheidet sich ASOR grundlegend, so Polovitskaya. Die neuen Einsichten „sind Grundlage, um ASOR-beeinflussende Substanzen zu entwickeln“.

Was offen bleibt, ist die Frage: Wozu ist ASOR eigentlich gut? Eine Gruppe aus den USA konnte vor einiger Zeit zeigen, dass der Ionenkanal eine fatale Rolle beim Schlaganfall spielt. Knock-out-Mäuse, bei denen ASOR abgeschaltet war, überstanden den Hirnschlag mit weniger bleibenden Schäden als ihre Artgenossen mit funktionsfähigem Kanal. Deshalb: „ASOR spielt zwar definitiv eine Rolle beim Säure-induzierten Zelltod. Aber nun rückt eine Rolle in intrazellulären Prozessen, zum Beispiel beim Transport von Vesikeln, mehr in den Vordergrund“, stellt Jentsch fest. „Wir haben jetzt schon Anhaltspunkte, dass eine Hemmung des Kanals das Absterben von Gehirnzellen beim Schlaganfall abmildern könnte.“

Wissenschafts-News: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC), Februar 2022
Wang C et al., Sci Adv 2022 Feb 4; 8(5): eabm3942, DOI 10.1126/sciadv.abm3942, PMID 35108041

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