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Tuberöse Sklerose

19.5.2021

Die Krankheit „Tuberöse Sklerose Complex“ (TSC) betrifft etwa eins bis zwei von 10.000 Neugeborenen und ist genetisch bedingt. Es kommt zur Bildung von Tumoren. Auch wenn diese gutartig sind, können sie die Funktionsweise von lebenswichtigen Organen beeinträchtigen. Auslöser sind Mutationen in einem von zwei Genen (TSC1- oder TSC2-Gen). Das Forscherteam um die Biochemiker Prof. Dr. Daniel Kümmel und Dr. Andrea Oeckinghaus von der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster hat das „Tumorsuppressor-Protein“ TSC1 untersucht und erstmals Einblicke in seine bisher unklare Funktionsweise gewonnen. Es wurde ein neuer Mechanismus in einem zentralen zellulären Prozess identifiziert, der die Zellteilung und das Zellwachstum reguliert. Diese Erkenntnisse können helfen, die Entstehung der tuberösen Sklerose zu verstehen.
Das TSC1-Protein bildet zusammen mit dem TSC2-Protein den TSC-Proteinkomplex, welches das Zellwachstum kontrolliert und damit auch das Entstehen von Tumoren unterdrückt (Tumorsuppressor). Was die Funktionen TSC1 sind, war bislang unklar. Die Forscher fanden heraus, dass ein Teil des TSC1-Proteins, eine sogenannte Domäne, an Membranoberflächen der Lysosomen binden kann. Sie enthalten Verdauungsenzyme und Schaltflächen auf ihrer Oberfläche, die für die Regulation des Zellwachstums wichtig sind. Das TSC1-Protein sorgt dafür, dass der gesamte TSC-Komplex an diese Schaltstellen gelangt und dort ein unkontrolliertes Zellwachstum verhindert, indem es die Aktivität eines wichtigen Signalproteins – fachsprachlich „mTOR“ genannt – hemmt (die Abkürzung steht für „Mechanistic Target of Rapamycin“).
Die Ergebnisse zeigen, dass auch die einzelne Membranbindedomäne von TSC1 nur schwach bindet. Dadurch, dass es zu einer kontrollierten Zusammenlagerung von vielen TSC1-Molekülen kommt, wird die starke Bindung ermöglicht. „In der Membranbindedomäne kommen besonders häufig Mutationen vor. Wir gehen davon aus, dass sich ein Teil der pathogenen Effekte durch einen Verlust der korrekten Lokalisation des TSC-Komplexes nun erklären lässt“, berichtet Oeckinghaus.
Eine weitere Erkenntnis ist, dass die Beschaffenheit der Membranoberfläche die Funktionsweise des TSC-Komplexes beeinflussen kann und somit auch die Wachstumsprozesse der Zelle. Ein bestimmter Bestandteil der Membran wurde identifiziert: ein besonderes Lipid mit dem Namen Phosphatidylinositol-3,5-bisphosphat (PI3,5P₂), das für die Aktivität des TSC-Komplexes nötig ist. In Abhängigkeit von der Menge auf der Membranoberfläche ändert sich die Aktivität.

Pressemitteilung Universität Münster, Mai 2021

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