Neue orale Therapie

Bei der spinalen Muskelatrophie (SMA) fällt die Funktion der zu den Muskeln ziehenden Nervenbahnen (2. Motoneuron) aus. Die Muskelzellen erhalten keine Nervensignale mehr, die Folge ist ein „Muskelschwund“ (Muskelatrophie). Die schwerste Form (Typ 1) betrifft bereits Neugeborene. Die Kinder haben keine Kopfkontrolle, leiden unter Schluckschwäche, können nicht frei sitzen, krabbeln und laufen. Die respiratorischen Komplikationen bzw. Versagen der Atemmuskulatur führen meistens in den ersten zwei Lebensjahren zum Tod. In ca. 90 % der Fälle ist eine „loss-of-function“-Genmutation auf dem Chromosom 5 im „Survival-Motor-Neuron-1“(SMN-1)-Gen die Ursache. Das SMN-1-Gen kodiert für ein Protein (SMN-Protein), das für die Funktion der Motoneurone notwendig ist. Das SMN-2-Gen, eine fast identische Kopie des SMN-1-Gens, welches den Funktionsverlust des SMN-1-Gens abmildern sollte, ist jedoch nicht so funktionsfähig und kann viel weniger SMN-Protein bilden.  „Hier setzt der Wirkmechanismus von Risdiplam, einem ‚small molecule‘, an“, erklärt Prof. Dr. Christine Klein, Past-Präsidentin der DGN. „Es verbessert als ‚Splicing-Modifizierer‘ sozusagen die Ablesbarkeit des SMN-2-Gens, indem das Splicing der SMN2-prä-mRNA optimiert wird und dadurch Exon 7 verbleibt, wodurch schlussendlich mehr und funktionsfähigeres SMN-Protein gebildet wird.“ In Teil 1 der zweiteiligen „open-label“ Phase II/III-Studie (FIREFISH) wurden 21 Säuglinge mit molekulargenetisch bestätigter SMA Typ 1 im Alter von 1-7 Monaten eingeschlossen.
Die ersten vier Säuglinge bildeten die Niedrigdosis-Gruppe und erhielten nach schrittweiser Steigerung der Dosis einmal täglich 0,08 mg/kg Risdiplam. Die weiteren 17 Kinder waren in der Hochdosis-Gruppe mit einer Enddosis von täglich 0,2 mg/kg. Die mediane SMN-Ausgangskonzentration im Blut betrug 1,31 ng/ml (mit Niedrigdosis) und 2,54 ng/ml (mit Hochdosis). Nach einem Jahr stiegen die medianen Blutkonzentrationen auf 3,05 ng/ml und 5,66 ng/ml an. In der Hochdosis-Gruppe erlangten neun Kinder eine permanente aufrechte Kopfkontrolle; den Endpunkt „freies Sitzen“ erreichten sieben Kinder (Hochdosis-Gruppe) – ein Kind war sogar in der Lage, sein Körpergewicht zu übernehmen. In der Niedrigdosis-Gruppe hatten die Kinder diese Fähigkeiten nicht. Nach 12 Monaten waren 18 Kinder in der Lage, zu schlucken, und konnten teilweise oral ernährt werden. Weitere Untersuchungen laufen.