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Onkologie

Neue Wirkstoffklasse im Kampf gegen Tumorzellen

17.5.2022

Jährlich erhalten ungefähr 58.000 Menschen in Deutschland die Diagnose Darmkrebs. Unter Leitung von Wissenschaftlern am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Dresden und Heidelberg und vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) haben Forscher nun mit dem Proteinkomplex Cyclin K/CDK12 eine Struktur identifiziert, an der sich die Tumorzellen besonders aggressiver Darmkrebsformen sehr gezielt angreifen lassen.

„Dies ist eine wichtige Grundlage, um künftig neue Medikamente für Patienten mit Darmkrebs zu entwickeln oder vorhandene CDK12-Inhibitoren auf ihre Wirksamkeit gegen diese Tumoren zu testen“, sagt Prof. Hanno Glimm, einer der geschäftsführenden Direktoren am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen in Dresden (NCT/UCC). Im Labor wurden aus patienteneigenen Tumorzellen dreidimensionale Modelle erstellt. Dabei bildeten insgesamt 24 unterschiedliche 3D-Zellkulturen (Sphäroide) genetische Unterformen von Darmkrebs ab. An diesen Modellen wurde die Wirksamkeit von 80.000 Substanzen getestet. Eine Substanz, die den Abbau von Cyclin K und CDK12 auslöste, zeigte sich als besonders wirkungsvoll. Zusammen mit Cyclin K reguliert CDK12 wichtige DNA-Reparaturmechanismen in Krebszellen. Wird der Cyclin K/CDK12-Komplex vermehrt abgebaut, kann dies dazu führen, dass Zellen DNA-Schäden anhäufen und absterben. Bei den 3D-Zellmodellen, die genetische Veränderungen aufwiesen, die mit einer besonders schlechten Prognose und hoher Wahrscheinlichkeit für Metastasen verbunden sind (molekularer Subtyp 4), zeigte die Substanz besonders gute Wirksamkeit. Zudem war die Hemmung von CDK12 auch in Kombination mit in der Darmkrebstherapie gängigen Chemotherapeutika effektiv gegen das Tumorwachstum. Bei dem Wirkstoff handelt es sich um eine neuartige Substanzklasse der molekularen Klebstoffe, welche die Krebszelle über einen innovativen Mechanismus angreifen: Anders als vorhandene Medikamente hemmen sie krebstreibende Strukturen oder deren Aktivität nicht direkt, sondern führen sie der zelleigenen Eiweißabbaumaschinerie zur Entsorgung zu. „Unsere neu entdeckte Substanz belegt erneut die hohe Effektivität dieser neuen Wirkstoffklasse. Wir gehen davon aus, dass sich in Zukunft mit molekularen Klebstoffen Zielstrukturen hemmen lassen, die mit bisherigen Medikamenten nicht angreifbar sind“, sagt Erstautor Dr. Sebastian Dieter.

Originalpublikation S. M. Dieter, C. Siegl, P. L. Codó et al., In: Cell reports, Volume 36, Issue 3, 20 July 2021; https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109394

Pressemitteilung Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Juli 2021

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