Wie allgemein bekannt, sind Anhäufungen von Mutationen in einer Zelle die Ursache dafür, dass Krebs entstehen und sich ausbreiten kann. Allerdings ist nur ein kleiner Teil der bei einem Patienten identifizierten Mutationen für bösartige Entartungen verantwortlich. Solche sogenannten Treibermutationen verschaffen den Zellen einen selektiven Vorteil. Die Unterscheidung, ob es sich bei einer Veränderung um eine krebstreibende Mutation oder nur um eine neurale Passagiermutation handelt, fällt den Wissenschaftlern oft schwer. Um diese sinnvoll unterscheiden zu können, untersuchen die Forschenden, ob die fragliche Mutation signifikant häufiger vorkommt als im Genom von Gesunden.

„Im proteinkodierenden Teil des Erbguts, der nur etwa 2% des Gesamtgenoms ausmacht, funktioniert das einigermaßen. Wenn wir aber in den nicht kodierenden Bereichen, die die ganzen wichtigen regulatorischen Sequenzen umfassen, nach Treibermutationen suchen, stößt diese Methode jedoch an ihre Grenzen“, sagt Dr. Marc Zapatka vom Deutschen Krebsforschungszentrum. Das liege daran, dass DNA-Schäden nicht an allen Positionen des Erbguts gleichmäßig und mit gleich großer Wahrscheinlichkeit entstehen. Zudem ist über die Konsequenzen von Mutationen in diesem Teil des Genoms bisher nur sehr wenig bekannt.

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3.813 Tumore analysiert

Zapatka und seine Kollegen haben nun eine andere Herangehensweise gewählt: Dazu haben sie einen Algorithmus entwickelt, der solche Mutationen untersucht, die innerhalb sogenannter Mutationssignaturen liegen. Darunter verstehen die Wissenschaftler die verschiedenen charakteristischen Spuren, die mutagene Ereignisse wie Umweltfaktoren (etwa UV-Strahlung), fehlerhafte DNA-Reparatur oder fehlgeleitete Enzymaktivität im Erbgut hinterlassen. „Wir wissen, dass viele der heute bekannten krebstreibenden Mutationen innerhalb solcher Mutationssignaturen liegen. Daher schien es uns Erfolg versprechend, diese Bereiche gezielt unter die Lupe zu nehmen“, erklärt Zapatka den Hintergrund.

Mithilfe des „sigDriver“ getauften Algorithmus kann das Erbgut großer Krebskohorten ergebnisoffen nach Mutationen im kodierenden Bereich sowie im nicht kodierenden Bereich durchsucht werden. Die DKFZ-Forscher analysierten mit sigDriver das Erbgut von insgesamt 3.813 Tumoren, deren gesamtes Genom im Zuge des International Cancer Genome Consortium (ICGC), des The Cancer Genome Atlas-Programms sowie in einer Studie zu pädiatrischen Tumoren sequenziert worden war.

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Bisher unbekannte Treiber identifiziert

„Es hat uns überrascht, dass der Algorithmus trotz des neuen Ansatzes den größten Teil der bereits bekannten tumortreibenden Mutationen identifiziert hat, sogar im nicht proteinkodierenden Bereich des Genoms, der bisher selten bei diesen Analysen berücksichtigt wurde“, kommentiert Zapatka.

Bei der Analyse wurden auch bislang unbekannte, aber potenziell tumortreibende Mutationshotspots identifiziert. Die neu identifizierten Mutationen müssen nun in größeren Gruppen von Patienten bestätigt und die krebsrelevanten Effekte der Mutationen im Detail analysiert und möglicherweise experimentell überprüft werden. Das Heidelberger Team stellt hierzu sigDriver Fachkollegen weltweit zur Verfügung.