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KRAS-NSCLC

Durchbruch: Erstmals eine gezielte Therapie

30.8.2021

Die häufigste onkogene Mutation beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom betrifft das KRAS-Gen. Während für andere molekulare Treiber wie EGFR, ALK, ROS1, RET oder NTRTK bereits zielgerichtete Therapien entwickelt worden sind, galt die KRAS-Mutation lange als „undruggable target“. Zumindest bei der häufigsten KRAS-Form beim NSCLC ‒ der G12C-Mutation ‒ scheint sich dies geändert zu haben, heißt es in einer Publikation des New England Journal of Medicine. Der RAS-GTPase-Inhibitor Sotorasib zeigt bei KRAS p.G12C-mutiertem, fortgeschrittenem, mit Standardtherapien vorbehandeltem NSCLC eine objektive Ansprechrate von 37%, eine hohe Krankheitskontrollrate von 80% und ein medianes progressionsfreies Überleben von 6,8 Monaten.
Von den 126 Patienten, die in der internationalen, multizentrischen Studie (einarmig, Phase II) eingeschlossenen waren, hatte die Mehrzahl (81,0%) zuvor sowohl eine platinbasierte Chemotherapie als auch eine PD-1-/PD-L1-Inhibitor-Behandlung hinter sich gebracht. Zu Studienbeginn zeigten 124 Patienten eine messbare Erkrankungsaktivität und wurden auf ihr Therapieansprechen hin untersucht. Ein objektives Ansprechen wurde bei 46 Patienten (37,1%; 95%-KI 28,6‒46,2) beobachtet, darunter bei 4 (3,2%) ein vollständiges und bei 42 (33,9%) ein partielles Ansprechen. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,1 Monate. Eine Krankheitskontrolle erfolgte bei 100 Patienten (80,6%; 95%-KI 72,6‒87,2). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 6,8 Monate (95%-KI 5,1‒8,2) und das mediane Gesamtüberleben 12,5 Monate. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten bei 88 von 126 Patienten (69,8%) auf, darunter Ereignisse vom Grad 3 bei 25 Patienten (19,8%) und ein Ereignis vom Grad 4 bei einem (0,8%).
Welche bedeutende Entwicklung hier abläuft, betont das begleitende Editorial in NEJM: Das Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue (KRAS) sei eines der am meisten mutierten Onkogene bei Krebserkrankungen des Menschen und kommt nicht nur bei 32% aller Lungen-Adenokarzinome vor, sondern auch bei 95% der Pankreas-, 50% der Kolorektal- und weiteren Karzinome vor. Diese Bedeutung entsprechend hat auch die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde FDA Ende Mai 2021 eine beschleunigte, priorisierte „break through“-Zulassung erteilt, zunächst für KRAS-G12C-mutiertes NSCLC.

Skoulidis F et al., N Engl J Med 2021 Jun 24; 384(25): 2371‒2381, doi 10.1056/NEJMoa2103695, PMID 34096690

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