Therapieoption für postmenopausale Frauen

Die vaginale Atrophie ist eine häufige Erkrankung bei postmenopausalen Frauen. Bis zu 84 % der befragten Frauen einer multizentrischen Beobachtungsstudie gaben 1–6 Jahre nach der Menopause entsprechende Symptome an [1]. Die vaginale Atrophie  resultiert aus dem natürlichen Abfall der Estrogenspiegel, der mit der Menopause einhergeht. Estrogen spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Struktur und Funktion des vaginalen Epithels sowie der umliegenden Gewebe. Die Pathophysiologie der vaginalen Atrophie kann in mehrere Schlüsselmechanismen unterteilt werden, die eng mit dem Estrogenmangel zusammenhängen [2-4]:

1. Verdünnung des Vaginalepithels: Estrogen fördert die Proliferation der Epithelzellen in der Vagina. Ein Hormonmangel führt zu einer Verdünnung und ­Atrophie des Vaginalepithels. Diese Verdünnung verringert die Flexibilität und Elastizität des vaginalen Gewebes, was zu Symptomen wie Trockenheit, ­Brennen und Dyspareunie führen kann.

2. Veränderung des vaginalen Fluors: Estrogen beeinflusst die Zusammensetzung der vaginalen Mikroflora, indem es das Wachstum von Laktobazillen fördert. Mit der Abnahme des Estrogenspiegels ­reduziert sich die Anzahl der Laktobazillen, was zu einem Anstieg des vaginalen pH-Wertes und einem erhöhten Risiko für Infektionen führt.

3. Verminderte Durchblutung: Estrogen fördert die Durchblutung des vaginalen Gewebes. Ein Rückgang des Hormonspiegels kann zu einer verringerten Blutzufuhr führen, was die Trockenheit weiter verschärft und die Heilungsfähigkeit des Gewebes beeinträchtigt.

4. Gewebeschwund: Neben der Verdünnung des Epithels führt der Estrogenmangel auch zu einem Verlust an Kollagen und elastischen Fasern im vaginalen Gewebe. Dies beeinträchtigt die Integrität und Struktur der Vagina und des umliegenden Gewebes.

Die Symptome der vaginalen Atrophie umfassen vaginale Trockenheit, Juckreiz, Brennen, Dyspareunie sowie eine erhöhte Anfälligkeit für vaginale Infektionen und Harnwegsinfektionen (Tab. 1). Diese Symp­tome können sich negativ auf die Lebensqualität sowie die sexuelle und die allgemeine Gesundheit der betroffenen Frauen auswirken.

Therapie mit Vagirux®

Die lokale Behandlung der vaginalen Atrophie zielt darauf ab, Symptome gezielt zu lindern und die Lebens­qualität zu verbessern. Neben Estriol-haltigen Präparaten gehören topische Estradiol-Präparate zu den Therapieoptionen. Mit Vagirux® (Generikum von Vagifem®) steht die in Deutschland momentan einzige ultraniedrig dosierte Vaginaltablette mit 10 µg bioidentischem 17β-Estradiol (E2) als Therapieoption zur Verfügung. Direkt in die Vagina eingeführt, erhöht sie die lokale Estrogenkonzentration, ohne signifikante systemische Effekte zu verursachen. Da es sich bei der Vaginalatrophie um eine chronische Erkrankung handelt, erfordert das eine Langzeittherapie.

Zur Bewertung der pharmakokinetischen Eigenschaften der ultraniedrig dosierten 10 μg E2-Vaginal­tablette wurde die Absorption von E2 mit der als Goldstandard geltenden Gaschromatografie-Massen­spektrometrie (GC-MS) in einer Gruppe von 58 ­Frauen mit Vaginalatrophie untersucht [5]. Dabei war die systemische Absorption von E2 gering und stabil. Auch in der Studie von Ulrich und Kollegen lagen die systemischen Estradiolspiegel nach einem Jahr bei zweimal wöchentlicher Behandlung mit der 10 μg E2-Vaginaltablette im normalen Bereich der unbehandelten Menopause (2,44–12,08 pg/ml) [6]. Dieser niedrige Serumwert verringert die Wahrscheinlichkeit systemischer Nebenwirkungen erheblich [7]. Vor Beginn der Behandlung mit Vagirux® sollten vaginale Infektionen behandelt werden. Die initiale Dosis Vagirux® beträgt 1 Vaginaltablette täglich über 2 Wochen, die folgende Erhaltungsdosis 1 Vaginaltablette 2-mal pro Woche. Vagirux® wird als lokale Estrogentherapie mithilfe eines Applikators intravaginal eingeführt.

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Gute Wirksamkeit und Sicherheit

In einer multizentrischen placebokontrollierten Phase-III-Studie zeigte die 10 μg E2-Vaginaltablette bei 309 postmenopausalen Frauen eine Verbesserung der Symptome der Vaginalatrophie [8]. Zu den Endpunkten gehörten u. a. die mittlere Veränderung des „vaginal maturation index“ vom Ausgangswert bis Woche 12 sowie die der mittleren zusammengesetzten Werte für die Symptomstärke. Diese Bewertung der Symptome basierte auf Fragebögen, in denen der Schweregrad der störendsten Symptome auf einer vierstufigen Skala (keine 0, leicht 1, mäßig 2, stark 3) angegeben wurde.

Nach 2 Wochen täglicher Anwendung wurden eine signifikante Verbesserung der vaginalen Zytologie und des mittleren zusammengesetzten vaginalen Gesundheitsscores im Vergleich zu Placebo beobachtet – einschließlich des vaginalen pH-Wertes ­(signifikante Veränderung in Richtung saurerer ­Werte; p < 0,001).

Zu Beginn der Studie gaben die meisten Teilnehmerinnen Dyspareunie und vaginale Trockenheit als störendste urogenitale Symptome an. Nach 4 Wochen ultraniedriger E2-Therapie war im Vergleich zur Placebogruppe eine deutliche Linderung der Symptome zu beobachten, die sich der statistischen Signifikanz näherte (p = 0,053). Nach 8 Wochen war der Mittelwert statistisch signifikant ­gesunken (p = 0,014). Die signifikanten positiven Auswirkungen der Behandlung mit 10 μg E2 blieben bis zur 52. Woche bestehen (Abb. 1) [9].

Insgesamt zeigten die Ergebnisse dieser Studie, dass die 10 μg E2-Vaginaltablette den vaginalen pH-Wert und die Zellmorphologie des Vaginalepithels normalisiert. In der E2-Behandlungsgruppe wurde bereits 2 Wochen nach Beginn der lokalen Therapie eine deutliche Linderung der urogenitalen Symptome berichtet.

Die Zahl der unerwünschten Ereignisse in dieser Studie war in der Placebo- und Verumgruppe ähnlich (75 % vs. 77 %). Mehr als die Hälfte der unerwünschten Ereignisse waren leichter bis mittelschwerer Natur.

Die Anwendung von Estrogen bei postmenopausalen Frauen mit intaktem Uterus wird mit einer Stimulation der Gebärmutterschleimhaut in Verbindung ­gebracht, die zu einer Hyperplasie der Gebärmutterschleimhaut führen kann – einer potenziellen Vorstufe eines Endometriumkarzinoms [10]. Eine Studie zur endometrialen Sicherheit der Behandlung mit der ultraniedrig dosierten 10 μg E2-Vaginaltablette für 1 Jahr in einer großen Gruppe von postmenopausalen Frauen mit Vaginalatrophie fand jedoch keinen Anhaltspunkt für ein solches Risiko [11].

Stellenwert in der Praxis

Sind Symptome stark ausgeprägt oder zeigen hormonfreie Therapieansätze bei vaginaler Atrophie keinen Erfolg, ist die lokal niedrig dosierte Estrogentherapie das Mittel der Wahl. Dafür stehen Cremes, Gele, Vaginaltabletten und -zäpfchen zur Verfügung, die Estriol oder Estradiol enthalten. Eine Cochrane-Analyse von 2016 sah die verschiedenen Applikationsformen bei korrekter Anwendung vergleichbar [12].

Auch zur Verbesserung einer bestehenden Harninkontinenz empfiehlt die aktuelle S3-Leitlinie „Peri- und Postmenopause – Diagnostik und Interventionen“ eine lokale Estrogentherapie [2].

Estrogene werden gut vom Gastrointestinaltrakt, von der Haut und insbesondere Schleimhaut resorbiert. Nach vaginaler Anwendung wird Estradiol resorbiert und umgeht damit den First-Pass-Effekt. Vaginal verabreichtes ultraniedrig dosiertes Estradiol verbessert signifikant den vaginalen Reifungswert, normalisiert den pH-Wert und führt zur Linderung der als am störendsten empfundenen mäßigen bis schweren urogenitalen Symptome. Dabei blieben die durchschnittlichen E2-Plasmakonzentrationen innerhalb des normalen postmenopausalen Bereichs, und auch nach 1 Jahr Behandlung konnte kein erhöhtes Risiko für ein Endometriumkarzinom festgestellt werden [13]. Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzustreben [2]. Nach Beendigung einer Estrogentherapie treten Symptome häufig erneut auf. Aus diesem Grund kann die Behandlung mit vaginalen Estrogenen nach erfolgter Nutzen-Risiko-Abwägung auch als längerfristige Therapie angesehen und so lange wie erforderlich durchgeführt werden [14,15].