Die Osteoporose gehört zu den häufigsten Erkrankungen im Alter > 50 Jahre. Jede zweite Frau erleidet nach dem Eintritt der Menopause eine Fragilitätsfraktur bis zum Lebensende [1]. Das Risiko, eine durch Osteoporose bedingte Fraktur nach der Menopause zu erleiden, liegt damit höher als die zusammengenommenen Risiken für Myokardinfarkt, Schlaganfall und Mammakarzinom [2]. Das der Fraktur vorangehende Frakturrisiko spiegelt die Komplexität der Erkrankung Osteoporose wider: Multifaktoriell und polygenetisch. In jedem Falle lässt sich das Frakturrisiko nicht alleine durch die Knochendichtemesswerte vorhersagen. Wichtig ist die Erhebung und Berücksichtigung von Risikofaktoren, die das Frakturrisiko individuell bei Vorliegen erhöhen. Weltweit sind hierfür Risikokalkulatoren entwickelt worden. Das Risiko nach Auftreten einer Fraktur ist besonders zu berücksichtigen, denn dies ist innerhalb der ersten Monate bis zu zwei Jahren nach einer Fraktur stark erhöht [3]. Deswegen ist eine Therapie zur Senkung des Frakturrisikos essenziell.

‍

‍

Estrogenmangel und Frakturrisiko

Der Eintritt der Menopause und das ansteigende Frakturrisiko sind im Leben einer Frau aneinander gekoppelt, das verbindende Glied zwischen diesen beiden Fakten ist die versiegende Ovarialfunktion und das Absinken des Estrogenspiegels. Deswegen führen auch andere Situationen, in denen der Estrogenspiegel therapeutisch gesenkt wird, zu einem substanziellen Verlust an Knochenmasse. Aus diesem Grunde ist neben der Menopause eine Chemotherapie mit Amenorrhoe, eine Aromatasehemmer­therapie sowie eine Ovarektomie automatisch mit einem Knochenmasseverlust verbunden. Keine Frau bleibt hiervon verschont. Einzig das Ausmaß des Knochenmasseverlusts variiert von Fall zu Fall.

Perimenopausal einsetzende vasomotorische oder andere klimakterische Symptome, die durchschnittlich sieben Jahre und mehr anhalten [4], geben ­klinisch Hinweis auf den sinkenden Estrogenspiegel und führen in vielen Fällen zu der gynäkologischen Empfehlung einer Hormontherapie. Diese Hormontherapie hat positive Effekte auf den Knochen, ein additiver Zusatznutzen, der sich aus der Pathophysiologie des perimenopausal bedingten Knochenabbaus ergibt. Der Knochenstoffwechsel wird nämlich vornehmlich durch Sexualhormone reguliert und inbesondere durch Estrogen (Abb.).

Das Wirkprinzip von Estrogen auf den Knochen ­beruht darauf, dass es die Anzahl der Osteoblasten (knochenaufbauende Zelle), der Osteoklasten (knochenabbauende Zelle) und der Osteozyten (in die Knochenmatrix abgesenkte Osteoblasten mit koordinierender Funktion u. a. für die Sensibilität des Knochens auf mechanische Signale) moduliert. Unter Einwirkung von Estrogen wird das gesamte Skelettsystems alle zehn Jahre erneuert. Jedoch wird die Osteoklastendifferenzierung durch das Absinken des Estrogenspiegels erhöht. Hierdurch wird das Gleichgewicht zwischen Knochenerneuerung und -abbau verschoben, sodass Knochenmasse verloren geht. Mit 50 Jahren ist bei vielen Frauen bereits die Menopause eingetreten, ein Jahr nach Eintritt der Menopause verdoppelt sich die Knochenaktivierungsrate durch das Absinken des Estrogenspiegels mit der Folge einer signifikanten Abnahme der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule und Abnahme der kortikalen Dicke bei gleichzeitiger Zunahme der kortikalen Porosität [5]. Diese Knochenveränderungen sind mit dem Anstieg des follikelstimulierenden ­Hormons (FSH) assoziiert und finden akzentuiert statt, wenn der FSH-Spiegel > 34 mIU/ml liegt. Dies kann bereits perimenopausal der Fall sein [6].

‍

Erkennen von Frakturrisikofaktoren

In den S3-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern, die sich in Aktualisierung befindet, werden 44 Risikofaktoren für ein erhöht liegendes Frakturrisiko genannt (Abb.) [7]. Jeder Risikofaktor stellt eine rechtfertigende Indikation für eine Knochendichtemessung mittels Dualer-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) dar, denn jeder einzelne Risikofaktor erhöht das individuelle Frakturrisiko mindestens um den Faktor 1,5, was einer individuellen Verdopplung des Frakturrisikos entspricht. Die individuelle Frakturrisikoerhöhung rechtfertigt die Durchführung einer DXA-Messung unter Anwendung radiologischer Strahlung (2–5 µSv/Messung). Das Ergebnis der Knochendichtemessung fließt als relativer Frakturrisikofaktor in die Beurteilung der Therapiebedürftigkeit und in die Indikation zur Einleitung einer spezifischen Osteoporose-Therapie. Diese Indikation ist bei ­Vorliegen von vertebralen Frakturen oder einer Oberschenkelhalsfraktur ohne Berücksichtigung der ­Knochendichtewerte gegeben.

Risikofaktoren im Zusammenhang mit einer Tumorerkrankung

Mit zunehmender Überlebenszeit bei Tumorerkrankungen wächst die Zahl der Patientinnen an, die eine Spätfolge der Tumortherapie erfahren wird. Eine Spätfolge kann das Auftreten einer Osteoporose ein, da Chemotherapie oder therapeutisch bedingte Menopause den Knochenstoffwechsel nachhaltig angreifen bzw. durch die Chemotherapie oder die antihormonelle Therapie bedingt der Estrogenentzug entsteht. Der Knochen gehört deswegen in den Fokus der Nachsorge aller Tumorpatientinnen, auch in der Gynäkologie.

Der Effekt einer Chemotherapie auf den Knochenstoffwechsel ist sowohl tierexperimentell als auch in klinischen Studien vielfach untersucht worden. Neben den direkten Effekten der verschiedenen Therapien auf den Knochenstoffwechsel stellt vor allem die Chemotherapie bedingte, verfrüht eintretende Menopause einen Risikofaktor für den Tumortherapie bedingten Knochenmasseverlust dar. Der Effekt einer Chemotherapie auf den Knochen scheint zudem stärker mit Versiegen der ovariellen Funktion zu sein [8,9], es gibt aber auch Anhaltspunkte dafür, dass der Einfluss einer Chemotherapie prämenopausal unabhängig von der ovariellen Funktion zum Knochenmasseverlust führt [10]. Prämenopausale Frauen verlieren akzentuiert im Bereich der Lendenwirbelsäule Knochenmasse. Die häufig parallel notwendige Kortikosteroidtherapie beeinflusst zudem den Knochenstoffwechsel negativ. Auch wenn diese Therapien passager sind, ist der Effekt auf den ­Knochen nachhaltig.

Prämenopausal erhöht Tamoxifen bei Brustkrebspatientinnen das Frakturrisiko, da es anstelle des endogenen Estrogens den Estrogenrezeptor am­ ­Knochen besetzt und dort eine geringere ­protektive Wirkung auf den Knochenstoffwechsel als endogenes Estrogen ausübt. Erfolgt die Tamoxifenthe­rapie in Kombination mit einem GnRH-Analogon (z. B. ­Goserelin), so kommt es in > 95 % der Fälle zu einer Amenorrhoe und hierdurch zu niedrigen Estradiolspiegeln. Diese führen zu substanziellen Knochenmasseverlusten trabekulär und kortikal sowie zu Knochenstrukturveränderungen.

Postmenopausal führt die Gabe von Aromataseinhibitoren (AI) zu einer Erhöhung des Frakturrisikos. In einer 2011 veröffentlichten Metaanalyse wurde diese Frakturrisikoerhöhung für eine klinische ­Fraktur mit 45 % beziffert, was einer Number needed to harm von 46 in der untersuchten Population gleichkam [11]. Das Frakturrisiko unter AI-Therapie nimmt mit der Dauer der Therapie zu. 10 % der ­Patientinnen, die mit AI behandelt werden, erleiden im ­Verlaufe von drei Jahren eine klinische Fraktur. Im Verlaufe von fünf Jahren erhöht sich der Anteil ­weiter auf bis zu 20 % [12]. Die ABCSG-18-Studie von Gnant et al. zeigte selbst bei Patientinnen mit im Normbereich liegenden Knochendichtewerten einen Anstieg des Frakturrisikos auf 15 % inner­halb von fünf Jahren (Vergleich Placeboarm zu ­Denosumab) [13].

‍

Frakturprävention – Therapie der postmenopausalen Osteoporose
Allgemeine basistherapeutische Maßnahmen

Die Basistherapie der Osteoporose umfasst zum einen die adäquate Zufuhr von Calcium und Vitamin D, zum anderen die Beeinflussung modifizierbarer Risikofaktoren und ein dem Muskelstatus angepasstes muskuläres Training mit dem Ziel, die muskuläre Funktion zu verbessern.

• Osteoporose-Risikofaktoren, die modifizierbar sind, gehören angesprochen und wenn möglich geändert. Hierzu zählen Nikotinkonsum, Untergewicht mit einem Body-Mass-Index < 20 kg/m2, sowie modifizierbare Medikationen, die das Frakturrisiko erhöhen.

• Eine adäquate Calciumzufuhr liegt dann vor, wenn täglich 1 000 mg Calcium, im besten Falle mit der Ernährung, aufgenommen werden. Nur wenn die Aufnahme durch die Ernährung nicht gewährleistet werden kann, ist ein Supplement zusätzlich empfohlen.

• Vitamin D kann im Alter < 70 Jahre in den Monaten April bis Oktober durch 20- bis 30-minütige Sonnenexposition der Unterarme und des Gesichtes (ohne Sonnenschutz, ohne Erythem) in ausreichender Menge i. d. R. „zugeführt“ werden.

• In den Monaten Oktober bis März ist dies wegen des Sonnenstandes nicht möglich. Deswegen ist eine generelle Empfehlung in den Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Osteoporose, Vitamin D in den sonnenarmen Monaten täglich mit 800–1 000 IE Cholecalciferol zu supplementieren. Vitamin D ­sollte zu oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden, da hierdurch die Resorption gastrointestinal optimiert wird. Ab dem Alter von 70 Jahren ist die durch Sonnenbestrahlung ausgelöste Synthese des Prävitamin D auch in den sonnenreichen Monaten aufgrund der veränderten Hautpigmentierung nicht mehr gewährleistet. Deswegen ist eine ganzjährige Substitution mit 1 000 IE Cholecalciferol täglich ab 70 Jahren empfohlen.

• Muskeltraining ist essenziell zum Erhalt der ­Knochengesundheit. Dieses Muskeltraining sollte dem jeweiligen Funktionsstand der Muskulatur angepasst sein und wenn möglich im Verlauf an Intensität gesteigert werden. Zusätzlich ist ein Sturzpräventionstraining im höheren Alter empfohlen.

Medikamentöse Therapie der Osteoporose

Bestätigt sich ein messbar erhöht vorliegendes Frakturrisiko, so ist eine medikamentöse Osteoporose-Therapie nach Leitlinien des Dachverbandes deutschsprachiger Osteologen (DVO) indiziert (Tab.). Die bisher geltenden Schwellenwerte der Knochendichtewerte sind in der aktuellen Leitlinie genannt und bewertet [14].

Prinzipiell wird zwischen antiresorptivem Therapieansatz, knochenabbauhemmendem und osteoanabolem Therapieansatz unterschieden, wobei die osteoanabolen Medikamente Teriparatid und Romosozumab für die Behandlung der schweren, mani­festen Osteoporose zugelassen sind. Der Sklerostin-­Antikörper Romosozumab wird in die aktualisierte Leitlinie als osteoanaboler Therapieansatz aufgenommen. Es ist wie das Parathormonderivat Teriparatid im Vergleich zu oralen Bisphosphonaten hinsichtlich Frakturrisikosenkung im prospektiv, randomisiert, doppelblinden Studiendesign untersucht worden, ­wobei sich für beide osteoanabol wirkenden Therapien eine Überlegenheit in der Frakturrisikosenkung für vertebrale Frakturen und klinische Frakturen ­zeigte. Diese Medikamente sollten aus diesem Grunde bei einem Osteoporose-Status mit Z. n. Hüftfraktur, Wirbelkörperfrakturen oder sonst als schwer definierter Osteoporose nach entsprechender Differenzialdiagnostik primär zur Frakturrisikosenkung angewendet werden i. S. eines „Osteoanabol FIRST“, da sie effizienter und rascher als orale Bisphosphonate das Frakturrisiko senken. Zu den hochpotenten, parenteral verabreichbaren Antiresorptiva Denosumab und Zoledronat wurde bisher keine Studie im Vergleich zu Teriparatid und Romosozumab mit Endpunkt Fraktur durchgeführt.

Hormontherapie bei Frauen ohne Tumorerkrankung

Die postmenopausale Hormontherapie ist aus osteologischer Sicht eine antiresorptive Therapieform, da die Osteoklasten in ihrer Funktion moduliert werden. Sie stellt deswegen eine Möglichkeit dar, bei entsprechender (Sequenz-)Therapie das Frakturrisiko zu senken. Die postmenopausale Hormontherapie ist von gynäkologischer Seite einzuleiten und zu kontrollieren. Die positiven Effekte auf den Knochenstoffwechsel sind additiver Zusatznutzen einer Hormontherapie, die aufgrund vasomotorischer Symptomatik von Gynäkologen empfohlen werden kann, nach den Empfehlungen der S3-Leitlinien zur „Peri- und Postmenopause-Diagnostik und Interventionen“ sogar in dieser Situation angeboten werden soll. Hier heißt es: „Frauen mit vasomotorischen Beschwerden soll eine Hormontherapie angeboten werden, nachdem sie über die kurz- (bis zu fünf Jahren) und langfristigen Nutzen und Risiken informiert ­wurden. Für nicht hysterektomierte Frauen kommt eine Estrogen-Progesteron-Therapie mit adäquatem Gestagenanteil, für hysterektomierte Frauen eine Estrogentherapie in Betracht“ [15]. Des Weiteren wird ausgeführt, dass „im Fall einer vorzeitigen (prämaturen) Menopause nach den NICE-Guidelines bis mindestens zum Eintritt des natürlichen Menopausenalters eine Indikation zur HRT/Kontrazeption zur Osteoporose- und Frakturprävention gegeben ist [16]. Hierbei benötigen Frauen nach einer Gebärmutterentfernung nur eine Behandlung mit Estrogenen (ohne Gelbkörperhormon). Bei noch vorhandener Gebärmutter ist zusätzlich zur Estrogengabe der Einsatz eines Gelbkörperhormons erforderlich“. Die Hormontherapie kann im Zuge einer Osteoporose-Therapie genutzt werden und stellt eine zeitlich an die gynäkologisch gestellte Indikation gebundene Phase der Osteoporose-Therapie im Sinne einer opti­mal genutzten Sequenz dar. Für Frauen mit einer bereits bestehenden Osteoporose oder Knochendichteminderung i. S. einer Osteopenie ist dies besonders relevant, da der mit der Menopause einhergehende Knochenmasseverlust die Situation noch deutlich verschlechtern würde.

‍

Sequenztherapie der Osteoporose

Generell handelt es sich bei der Osteoporose bis auf wenige Ausnahmefälle um eine chronische ­Erkrankung, die osteologische Leitlinie hält hierzu fest „Bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten mit einer Osteoporose liegt eine chronische ­Erkrankung mit einem dauerhaft erhöhten Frakturrisiko vor“. Ferner „Eine spezifische Osteoporose-Therapie soll nach ­jeweils 3–5 Jahren Therapiedauer hinsichtlich Nutzen und Risiko reevaluiert werden“. Die Medikamente, die in der Tabelle genannt sind, wirken bis auf die Gruppe der Bisphosphonate rever­sibel, sodass die fortgesetzte Therapie über längere Zeit unter Abwägung der Nutzen und Risiken notwendig ist, um das Frakturrisiko zu senken. Bisphosphonate wirken nach Absetzen über die Einnahmedauer hinaus, ­diese Zeit deckt eine Sequenz von bis zu drei zusätzlichen Jahren der Therapie (dies bei Zoledronat) ab.

In der Sequenztherapie der Osteoporose ist die Hormon­therapie direkt nach Eintritt der Menopause eine Möglichkeit, das Frakturrisiko zu senken. Hingegen machen die selektiven Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM) erst dann therapeutisch Sinn, wenn die vasomotorische Symptomatik postmenopausal abgeklungen ist, da zum Nebenwirkungsprofil der SERM Hitzewallungen gehören.

Ein positiver Zusatznutzen der SERM-Therapie ist die Senkung des Risikos für das Hormonrezeptor positive, invasive Mammakarzinom. Vor der Sequenz der Bisphosphonat- oder Denosumab-Therapie ist die zahnärztliche Kontrolluntersuchung obligat. Denn auch wenn das Risiko für eine Antiresorptiva assoziierte Kieferosteonekrose sehr gering bei Osteoporose-Dosierung der Bisphosphonate und Denosumab ist [17], so ist die Prävention entscheidend für die klinische Ausprägung einer möglichen Kieferosteonekrose. Die Sequenz der osteoanabolen Therapie mit Teriparatid und Romosozumab richtet sich nach der Schwere der Osteoporose und dem unmittelbaren Frakturrisiko, das ein fortgeschrittener Frakturstatus mit sich bringt. Beide Medikamente sind nur zeitlich begrenzt einsetzbar, zwei Jahre einmalig für Teriparatid, einjährig aber mit möglicher Wiederholung des Zyklus für ­Romosozumab. Nach einer osteo­anabolen Therapiesequenz muss eine antiresorptive Therapiesequenz folgen, um den Knochenaufbau über die Zeit der ­Sequenz hinaus zu erhalten. Hierfür kommen aufgrund des Ausmaßes der antiresorptiven Wirkung v. a. Bisphosphonate, oral und i. v. sowie Denosumab infrage. Hervorzuheben ist die Therapiesequenz nach Beendigung einer Sequenz mit Denosumab. Diese muss mit Bisphosphonaten erfolgen, wenn mehr als zwei Injektionen Denosumab bei einer Patientin verabreicht wurden [7]. Die Anschlusstherapie sollte für mindestens zwei Jahre erfolgen, wobei für Zoledronat zur Verhinderung einer übersteigerten Osteoklasten­aktivität nach Beendigung der Denosumab-Therapie die bisher beste Evidenz vorliegt.

FAZIT:

• Der Knochenstoffwechsel der Frau wird vornehmlich durch Estrogen moduliert, Estrogenmangel führt zu Knochenmasseverlust.
• Neben den allgemeinen Risikofaktoren sind wichtige Frakturrisikofaktoren mit einer Tumorerkrankung und deren Therapie assoziiert.
• Die endokrine Therapie mit Aromatasehemmern erhöht postmenopausal das Frakturrisiko substanziell, des Weiteren die Chemotherapie.
• Eine Kortikosteroidtherapie, auch im Zusammenhang mit einer Chemotherapie, ist ein eigenständiger starker Frakturrisikofaktor.
• Die Osteoporose-Therapie besteht aus basistherapeutischen Maßnahmen – Optimierung der Calcium- und Vitamin-D-Zufuhr und Muskeltraining – in Kombination mit einer medikamentösen Osteoporose-Therapie zur Senkung des Frakturrisikos.
• Die Hormontherapie ist eine Form der spezifischen Osteoporose-Therapie bei postmenopausalen Frauen ohne Tumorerkrankung. Osteoporose ist bis auf wenige Ausnahmefälle eine chronische Erkrankung, die mit verschiedenen Therapie­sequenzen im Laufe des Lebens behandelt wird.