Laut der Übersichtsarbeit [1] wird das nicht resektable kolorektale Karzinom in der Erstlinie chemotherapeutisch, biologisch und immuntherapeutisch behandelt. Die maßgeschneiderten, effektiven Therapien verbesserten das Gesamtüberleben, wie Studien der vergangenen fünf Jahre zeigten. Für die 50% der Patienten mit KRAS/NRAS/BRAF-Wildtyp verlängerten die Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab und Panitumumab in Kombination mit einer Chemotherapie das mittlere Überleben um zwei bis vier Monate, verglichen mit der alleinigen Chemotherapie. Allerdings sind für die 35‒40% der Patienten mit KRAS oder NRAS Sequenz-Variationen keine wirksamen Therapien verfügbar. Für die 5‒10% mit BRAF-V600E-Mutationen erhöhten zielgerichtete Kombinationen mit BRAF- bzw. EGFR-Inhibitoren das Gesamtüberleben um 9,3 Monate, verglichen mit 5,9 Monaten unter Chemotherapie. Bei den 5% Patienten mit Mikrosatelliteninstabilität oder Mismatch-Reparaturfehlern verbesserte eine Immuntherapie (First oder Second Line) das mediane Gesamtüberleben bei Vorbehandlung auf 31,4 Monate [1].

Mit etwa 64.000 Neuerkrankungen und etwa 26.000 Todesfällen pro Jahr ist das kolorektale Karzinom in Deutschland einer der häufigsten malignen Tumore [2].

Zur leitliniengerechten Behandlung eines Kolonkarzinoms nach R0-Resektion

• sollte eine adjuvante Chemotherapie postoperativ möglichst innerhalb von acht Wochen durchgeführt werden,

• bei R0-Resektion im Stadium III soll sie durchgeführt werden,

• bei kurativ rezesiertem Kolonkarzinom im Stadium II kann sie durchgeführt werden; in ausgewählten Risikosituationen sollte diese erwogen werden; vor der Indikationsstellung soll der Mikrosatellitenstatus bestimmt werden.

Bei Risikofaktoren im Stadium II wird die Chemotherapie als Monotherapie mit Fluoropyrimidin durchgeführt, nicht jedoch bei Satelliteninstabilität. Im Stadium III wird eine Oxaliplatin-haltige Therapie bis zum 75. Lebensjahr eingesetzt. Bei Kontraindikation soll eine Monotherapie mit Fluoropyrimidin oral erfolgen, nicht mit monoklonalen Antikörpern oder Irinotecan. Bei niedrigem Rezidivrisiko (T1‒3 N1) sollte eine dreimonatige Oxaliplatin-haltige Therapie nach dem CAPOX/XELOX-Schema durchgeführt werden, bei hohem Risiko (T4 oder N2) weiterhin eine Oxaliplatin-basierte Therapie (FOLFOX oder CAPOX/XELOX) über sechs Monate [2].

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Rektumkarzinom: Initiale molekularbiologische Diagnostik

Bei primärer Operation sollte im UICC-Stadium I (pT1/2N0) nach R0-Resektion keine adjuvante Therapie, bei histopathologisch bestätigten Risikofaktoren für ein lokoregionäres Rezidiv eine adjuvante Radiochemotherapie erfolgen. Wird nach primärer R0-Resektion im Stadium II/III keine Radiochemotherapie durchgeführt, sollte eine adjuvante Chemotherapie analog zum Kolonkarzinom erfolgen [2].

Bei Metastasierung und in der Palliativsituation hilft ein Algorithmus mit drei Entscheidungsebenen bei der Wahl der optimalen Erstlinientherapie: Allgemeinzustand, Krankheitsausdehnung inklusive Lokalisation sowie Molekularbiologie des Tumors [2].

Vor der Einleitung der Erstlinientherapie sollen die (ALL)RAS- und BRAF-Mutationen bestimmt werden. Die Therapie: Bei primär nicht resektabler Metastasierung

• und gutem Allgemeinzustand sollten Fluoropyrimidin-basierte Kombinationen mit Infusionen (FOLFIRI, FOLFOX oder FOLFOXIRI) oder mit Capecitabin oral (vorwiegend mit Oxaliplatin, CAPOX) eingesetzt werden.

• sollte sich die Kombination mit Anti-EGFR oder Anti-VEGF-Substanzen nach den Therapiezielen, den molekularbiologischen Tumoreigenschaften und der Lokalisation richten. Bei akzeptabler Verträglichkeit sollte das längste Gesamtüberleben angestrebt werden.

• bei reduziertem Allgemeinzustand wird primär palliativ symptomatisch behandelt, initial beispielsweise mit Fluoropyrimidin + Bevacizumab oder einer dosisreduzierten Chemotherapie-Doublette (+/- Bevacizumab). Bei RAS-WT-Tumoren im linksseitigen Kolon oder Rektum kann eine Anti-EGFR-Monotherapie erfolgen.

• bei Patienten mit RAS-Wildtyp und einer linksseitigen Lokalisation des Primärtumors (Kolonkarzinom) soll in der Erstlinientherapie der metastasierten Erkrankung vorzugsweise mit einer Chemotherapie-Doublette plus Anti-EGFR-Therapie behandelt werden.

• bei einer BRAF-Mutation sollte primär mit einer Triplette behandelt werden oder in eine klinische Studie eingeschlossen werden.

• steigert die Zugabe von Cetuximab oder Panitumumab zu einer Chemotherapie signifikant die Effektivität bei der Gesamt-Responserate, dem progressionsfreien Überleben und dem Gesamtüberleben. Anti-EGFR-Antikörper sollen erst bei einem ALL-RAS-Wildtyp im Tumor gegeben werden.

• steigert die Zugabe von Bevacizumab zu einer Infusions-Kombi-Chemotherapie in der Metaanalyse signifikant die Effektivität des progressionsfreien Überlebens, aber nicht die Gesamt-Responserate und das Gesamtüberleben. Alle Parameter wurden durch Zugabe von Bevacizumab zu einem Fluoropyrimidin signifikant gesteigert.

• Eine Oxaliplatin-basierte Induktionstherapie (FOLFOX, CAPOX, FOLFOXIRI) sollte über vier bis sechs Monate durchgeführt werden, dann Deeskalation auf eine Oxaliplatin-freie Behandlung [2].

Bei einer Zweitlinienchemotherapie ist die Effektivität meist deutlich geringer. Der sequenzielle Einsatz aktiver Substanzen sollte sich nach der Effektivität und den Nebenwirkungen der Vortherapie richten. Trifluridin/Tipiracil sollte bei Patienten angewandt werden, die alle verfügbaren Chemo- bzw. Antikörpertherapien durchlaufen haben oder für diese nicht geeignet sind [2].

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Chemoprävention mit Vitamin D

Vitamin D wirkt als regulatorisches Prohormon, das über Bindung an den Vitamin-D-Rezeptor genetische und epigenetische Ziele besetzt. In der Kolonmukosa wirkt Colecalciferol immunmodulierend und prägt die Zusammensetzung des Mikrobioms, die wiederum die Immunität des Darms beeinflusst. Das wirkt sich auf die Entwicklung des kolorektalen Karzinoms aus, auch, weil Vitamin D direkt antineoplastisch wirkt. Eine Vitamin-D-Supplementation ist mit einem besseren klinischen Ergebnis assoziiert. Untersucht wurde das bisher in präklinischen und wenigen klinischen Studien [3].

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