Unter dem Begriff Ziliopathie werden verschiedene genetisch bedingte Erkrankungen zusammengefasst, die mit einer Fehlfunktion der Zilienzellen einhergehen. Bei Zilien handelt es sich um wimpernähnliche Zellfortsätze, die als Sensor für mechanische oder chemische Signale dienen. Man unterscheidet zwischen primären Zilien (ohne zentrales Mikrotubulipaar) und beweglichen Zilien (mit zentralem Mikrotubulipaar). Erstere kommen z. B. in Insulin-produzierenden Betazellen von Langerhans´schen Inseln des Pankreas vor und sind an der Regulierung des Glucosestoffwechsels, an der Signalübertragung des Insulins sowie der Insulinsekretion beteiligt. Dass Typ-2-Diabetes bei Menschen mit einer Ziliopathie häufiger auftritt, ist schon länger bekannt. Den zugrunde liegenden Mechanismus hat jetzt ein Forschungsteam des Helmholtz Zentrums München untersucht und dabei herausgefunden, auf welche Weise es den Zellfortsätzen gelingt, die Insulinsezernierung in der Bauchspeicheldrüse zu regulieren.

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Wie Zilien und Diabetes zusammenhängen

Dass auf den Zilien von Betazellen im Pankreas Insulinrezeptoren sitzen, wurde bereits 2014 entdeckt.[2] Schon damals wurde festgestellt, dass Zilien eine wichtige Rolle für die Ausschüttung und die weitere Signalübertragung des Insulins spielen. Dabei fanden die Forscher deutlich erhöhte Blutzuckerspiegel, wenn Zilien genetisch bedingt vermindert oder funktionseingeschränkt waren. Auch die Insulinausschüttung war im präklinischen Modell mit defekten Zilien reduziert. Ziliäre Dysfunktion und ein gestörter Glucosestoffwechsel hängen demnach direkt zusammen. Forscher arbeiten seither daran, zahlreiche noch unbekannte Mechanismen, die Diabetes zugrunde liegen, zu untersuchen.

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Glucoseregulierung über Ephrinrezeptoren

Die Nachwuchsgruppe „Primäre Zilien und Energiestoffwechsel“ am Institut für Diabetes- und Regenerationsforschung des Helmholtz Zentrums München widmet sich der Erforschung der Ziliopathien, um neue Einblicke in die Mechanismen des Typ-2-Diabetes zu gewinnen. Um untersuchen zu können, welche Mechanismen hinter der regulierenden Wirkung der Zilien auf den Glucosestoffwechsel stecken, entfernten die Forscher Zilien von erwachsenen Betazellen, indem sie eine der Hauptkomponenten, das IFT88(Intraflagellar transport protein 88 homolog)-Gen, von den Betazellen entfernten. Im Zuge dessen verschlechterte sich die Glucosetoleranz und die Insulinfreisetzung im Laufe von zwölf Wochen rapide. Als Verursacher dieses Phänomens konnten Ephrinrezeptoren (Eph), spezielle Bindungsstellen auf Betazellen, ausgemacht werden. Zilien werden unter anderem benötigt, um die spontane Autoaktivierung der Ephrin-Subklasse EphA3 zu unterdrücken, und die Hyperphosphorylierung von EphA-Rezeptoren hemmt die Insulinsezernierung. Eine Eliminierung der Zilien aus Betazellen führt demnach zu einer gestörten Insulinsekretion, einer Verschlechterung der Glucosetoleranz und kann schließlich sogar einen vollständigen Verlust der Betazellen zur Folge haben.

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„Die neuen Ergebnisse könnten eine Grundlage für zukünftige Therapien für den Menschen – sowohl bei Ziliopathien als auch Diabetes Typ 2 – bilden.“

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Links: Langerhans‘sche Insel aus der Maus. Insulin aus den Betazellen in grün, Zilien in rot. Rechts: Elektronenmikrograf einer Betazelle, Zilium gekennzeichnet mit rotem Pfeil.

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Von der Maus zum Menschen

Für das aktuelle Projekt verwendete die Nachwuchsgruppe ein Mausmodell, welches keine funktionellen Zilien an Betazellen ausbildet. Die Forscher konnten an diesem Mausmodell aufzeigen, dass primäre Zilien in der Bauchspeicheldrüse über Ephrinrezeptoren direkte Wege der Betazellen-Kommunikation regulieren und so den Blutzuckerspiegel kontrollieren. Bei der Auswertung der Daten einer kleinen Kohorte von 19 Patienten fand das Forscherteam außerdem Korrelationen zwischen Ziliopathie-Genen und dem Blutzuckerspiegel. Die Ergebnisse bei menschlichen Betazellen ähnelten denen des Mausmodells.

Die regulierende Wirkung von Zilien auf den Glucosestoffwechsel ist bislang unterschätzt worden. Die neuen Ergebnisse schließen nun jedoch eine Wissenslücke und könnten eine Grundlage für zukünftige Therapien für den Menschen – sowohl bei Ziliopathien als auch Diabetes Typ 2 – bilden.